Cystic Fibrosis Protein des Secret Life Revealed , US -Studie

Forscher haben eine wichtige Entdeckung über das geheime Leben des defekten Proteins, das Mukoviszidose verursacht hat : während Wissenschaftler wussten bereits, dass CFTR-Protein reguliert den Säure-Basen- Gleichgewicht in den Zellen , was sie nicht wissen , bis dieser Studie zeigte , war das, was Wendungen, die Fähigkeit an und aus. Die Forscher hoffen, die Entdeckung wird zur Entwicklung neuer Therapien, die die Ursache anzugehen mukoviszidose und nicht nur die Symptome.

Die Studie, die als "Papier der Woche" in der 18. Dezember Ausgabe der veröffentlicht wird Journal of Biological Chemistry, Ist die Arbeit der Hauptautor Dr. Jeng - Haur Chen, jetzt ein Postdoc-Forscher an der Universität von Iowa Carver College of Medicine, in Iowa Stadt , und Kollegen.

Die britische Mukoviszidose Vertrauen Sponsor der Forschung, die in der Abteilung durchgeführt wurde Physiologie und Pharmakologie an der Universität von Bristol, Großbritannien, wo Chen war Doktorand unter der Leitung von Co-Autor Dr. David Sheppard .

Zystische Fibrose ( CF) ist eine vererbte Krankheit, die durch chronische Defekte in einem Gen namens Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator oder CFTR verursacht . Das Ergebnis ist , dass das assoziierte Protein entweder inaktiviert oder nicht vorhandener Störung der Transport von Salzen in die und aus den Zellen , die den charakteristischen dicken Schleim, Blöcke Kanäle und Röhren in den Körper, die viele Organe führt . Zum Beispiel , es blockiert die Atemwege , was zu chronischen Husten und Lungeninfektionen ; blockiert es die Bauchspeicheldrüse so Enzyme zu verdauen Nahrung im Darm nicht liefern können ; und es verhindert auch Lebensmittel Befinden im Darm resorbiert.

CF betrifft mehr als 70.000 Mitarbeiter weltweit, von denen die meisten Kinder und junge Erwachsene sind . Rund 1 in 25 Menschen europäischer Abstammung verfügt über das CF-Gen , und wenn beide Eltern das Gen tragen , wobei die Chancen für ein Kind mit CF geboren ist 1 in 4. Es gibt keine Heilung für die Krankheit und die meisten Leute mit ihm sterben in ihren 20er oder 30er Jahren an Lungenversagen .

Das CFTR-Gen und seine assoziierten Protein nur vor 40 Jahren entdeckt, aber die Früherkennung und verbesserten Therapien führte zu deutlich verbesserten Überlebensrate für Patienten, seit dieser Zeit hat .

Chen sagte der Presse , dass :

" Das Verständnis der Regulation der Salztransport in normalen Zellen ist entscheidend für die Entwicklung neuer Therapien für Krankheiten wie CF, die Salzbewegungen über Zellgrenzen zu stören. "

Da Chen erklärte , trotz großer Verbesserungen , bestehenden Therapien nur Symptome lindern . Dazu gehören Antibiotika um Infektionen der Lunge , Brust- Krankengymnastik um den Schleim zu lösen, und Enzym- Ergänzungsmittel zur Unterstützung der Verdauung .

Um ein Heilmittel zu entwickeln , sagte Chen , müssen zwei Dinge passieren : liefern fehlende CFTR-Protein in die Zelle zurück Grenze, und reparieren Sie defekte CFTR .

Er erklärte, dass :

" CFTR selbst ist ein kleines Durchgang mit einem Tor , genannt ein Ionenkanal , auf der Oberfläche der Zellen, welche Leitungen und Rohre , wo es als ein Weg für die Bewegung von Chloridionen , eine Komponente der Salz wirkt gefunden , und reguliert den Transport von Bicarbonat, ein Teil der Soda. "

CFTR reguliert den Transport dieser Moleküle, die durch Einstellen des pH oder Säure - Basen-Gleichgewichts innerhalb der Zellen , ein Prozess , der wichtig ist für die Zellen, um richtig zu funktionieren. Zum Beispiel werden im Fall von Zellen, die Leitungen und Röhren Linie , die den Körper aus Bakterien und andere Krankheitserreger , wodurch das Überleben der Zelle schützt , wobei Chen.

Wissenschaftler wussten bereits, dass CFTR reguliert pH , aber nicht genau, wie : wie ist die Protein nachzuweisen pH-Änderungen , wie kam es "wissen" , wann die Steuerung der einen oder anderen Weise zu ändern?

Chen hatte eine Ahnung , dass sie den pH-Wert in den Zellen , die direkt gesteuert CFTR war , so machte er sich , es zu testen . Zuerst fand er, dass sauren pH-Wert löst CFTR Chlorid transportieren , aber Alkali pH stoppt er . Um herauszufinden, wie das geschieht, beschloss Chen innerhalb CFTR schauen , um seine innere Struktur und Komponenten.

Sheppard beschrieben , was Chen gefunden:

" Die Struktur des CFTR ähnelt einem Drehkreuz - es einen Weg für Chlorid Bewegung über den Zellenrand und ein Tor, das den Zugang zu diesem Weg steuert hat . "

" Drehen des Tores wird durch Adenosintriphosphat , oder ATP , eine Energiequelle für alle Zellen betrieben ", erklärte er und fügte hinzu , dass Chens Arbeiten zeigten, dass :

" Intracellular pH reguliert ATP Andocken an das Gate und die Geschwindigkeit, mit der die Gate macht. "

Damit der pH-Wert in der Zelle entscheidet über die Leistungspegel am Tor, und dies in trun steuert den Transport von Salz und Bicarbonat . Aber wenn eine Zelle , um wieder auf Energie schneiden muss , kann es auch verwenden , um Enzyme pH sagen, wann CFTR -Aktivität zu stoppen.

Sheppard sagte, dass Chen Einblick in die Struktur des CFTR wurde :

" Entscheidend für den Wissensstand , wie CFTR normal funktioniert und wie es schief geht, in Krankheit. "

Er sagte, das Ziel ist jetzt, zu entwerfen und zu Medikamenten, die Funktion, um CFTR-Proteine ​​durch Mutationen im CF -Gene deaktiviert Wiederherstellung zu entwickeln.

" Durch die Ausrichtung auf die Ursache der Krankheit , nicht die Symptome , neuen Drogen-Therapien für CF kann Fortschreiten der Krankheit zu stoppen und verhindern, dass der Rückgang der Gesundheit der Menschen, die mit CF ", sagte Sheppard .

"Direct Sensing des intrazellulären pH-Wert von der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR ) Cl- Kanal .
Jeng - Haur Chen Zhiwei Cai, und David N. Sheppard
J. Biol . Chem.2009 284 : 35.495 bis 35.506 .
DOI: 10,1074 / jbc.M109.072678

Quelle: amerikanische Gesellschaft für Biochemie und Molekularbiologie .