Verständnis für Mukoviszidose Verbesserte Durch Pig Modell

Es ist schon mehr als 20 Jahre her, dass Wissenschaftler zunächst das Gen, das bewirkt, dass entdeckt Mukoviszidose (CF) , noch die Frage, wie das mutierte Gen verursacht Krankheit bleiben unbeantwortet.

Mit Hilfe eines neu geschaffenen Schweinemodell , die genetisch repliziert die häufigste Form von Mukoviszidose haben University of Iowa Forscher nun zeigen, dass die CF- Protein " fehlverarbeiteten " in den Schweinen und nicht am Ende in der richtigen zellulären Lage. Diese Panne zu Krankheitssymptome , einschließlich Magen-Darm- Anomalien und Lungenerkrankungen in der Schweine , die CF beim Menschen nachzuahmen. Die Ergebnisse sind veröffentlicht in der 16. März Ausgabe der Zeitschrift veröffentlicht Science Translational Medicine .

Die Ergebnisse entsprechen früheren Laborversuchen , die vorgeschlagen, die Gen-Mutation stört den Prozess, bei dem die CF- Protein in seiner korrekten Form gefaltet und an den Membranen der Zellen, die die Atemwege und andere Organe Linie geliefert.

Wenn er richtig an der Zellmembran befindet , dieses Protein - genannt Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR ) - bildet einen Kanal , damit Chloridionen in und aus den Zellen zu bewegen. Diese Ionenbewegungist eine kritische Komponente des Systems, die Salz und Wasserhaushalt durch die Zellmembranen in der Lunge als auch anderer Organe hält und unterstützt eine normale Membranfunktion , einschließlich der Beseitigung von Bakterien aus den Zelloberflächen .

Die neue Studie zeigt , dass bei Schweinen , verhält sich das CFTR-Protein die gleiche Weise in einem lebenden Tier , wie es in der experimentellen Zellsysteme werden , was darauf hindeutet , dass diese experimentelle Systeme sind nützlich für das Lernen über die Eigenschaften des CFTR-Proteins . Die Zellsysteme und die neue Schweinemodell kann auch hilfreich bei der Prüfung auf Therapien, um die Menge an Protein, das an die Zellmembran kommt zu erhöhen, oder Erhöhung der Aktivität des Proteins , das an der Membran angeordnet ist, sein .

"Statt nur versuchen, die Symptome von CF zu behandeln , aktuelle Forschung ist auf Therapien, die Mutationen im CFTR-Gen gezielt bewegen ", sagte David Stoltz , MD, Ph.D., UI -Assistent Professor für Innere Medizin und leitender Autor der Studie . "Zum Beispiel gibt es bereits Medikamente bekannt als" Korrektoren " getestet. Diese Medikamente helfen CFTR Bewegung von in der Zelle an die richtige Position auf der Zelloberfläche .

" Die Schweinemodell könnte uns helfen, entwickeln und testen mehr Korrektor Drogen, und es wird uns auch helfen, besser zu verstehen , warum das Protein in den ersten Platz fehlverarbeiteten " Stoltz aufgenommen. "Wenn wir verstehen, was falsch läuft , können wir in der Lage, neue Therapien , die das Problem gezielt und damit mehr des CFTR um es an die Zelloberfläche , die die Krankheitssymptome lindern kann machen kann zu entwickeln. "

Im Jahr 2008 , dem UI-Team und Kollegen an der University of Missouri erstellt Schweine , die die CFTR-Proteins fehlten. Diese Tiere entwickelten CF Krankheitssymptome , die die menschliche Krankheit genau nachgeahmt . In der neuen Schweinemodell haben die Tiere zwei Kopien des CFTR -Gens , das die häufigste CF verursachende Mutation, die als Delta- F508 -Mutation bekannt ist. Diese Schweine entwickeln auch CF -Symptome ähnlich wie das menschliche Krankheit. Insbesondere werden die CF- Schweine, die mit Magen-Darm- Krankheit geboren und Lungenerkrankungen zu entwickeln über die Zeit.

Durch das Studium der Protein in den Schweinen, konnten die Forscher zeigen, dass die meisten des CFTR-Proteins wird fehlverarbeiteten und wird abgebaut , aber eine kleine Menge des Proteins ist an die Zellmembran , wo sie in der Lage, aktiv Chloridkanäle zu bilden, ist zu bekommen. Ist der Aktivitätsgrad jedoch nur etwa 6 Prozent der Aktivität in normalen Schweinen mit voll funktionsfähigen CFTR -Kanälen. Die Studie zeigt, dass diese geringe Menge an CFTR -Aktivität nicht ausreicht, um CF -Krankheit in Schweinen zu verhindern.

CF ist eine rezessive Erkrankung , was bedeutet, eine Person mit einer mutierten Kopie und eine gute Kopie des CFTR-Gens ist ein "Träger" aber nicht CF. Dies deutet darauf hin , dass 50 Prozent der normalen CFTR -Aktivität ausreichend ist für die Gesundheit. Die Frage ist immer : " Gibt es eine minimale Menge an aktiven CFTR , das genug, um die Menschen von den Krankheitssymptomen zu schützen wäre ? "

"Wir wissen, dass Menschen mit 50 Prozent der CFTR-Funktion keine Krankheit , und jetzt wissen wir, dass 6 Prozent der vollen Aktivität ist nicht genug, um Krankheiten in den Schweinen zu verhindern", sagte Stoltz . "Wir wissen noch nicht, wie viel CFTR genug, um die Krankheit zu verhindern ist , aber dieses Modell Tier könnte uns einen Weg , zu untersuchen, zu geben. "

Hinweise:

Neben Stoltz , enthalten die UI Forschungsteam Senior Autor Michael Welsh , MD, UI- Professor für Innere Medizin und molekular Physiologie und Biophysik und ein Howard Hughes Medical Institute Investigator , und Co- Autoren erste , Lynda Ostedgaard , Ph.D .; David Meyerholz , D.V.M. , Ph.D .; und Jeng - Haur Chen , Ph.D.

Diese Arbeit war eine Zusammenarbeit zwischen UI Forscher und Wissenschaftler an der Universität von Missouri , einschließlich Dr. Randall Prather und die Mitglieder seiner Arbeitsgruppe .

Forscher aus den UI Abteilungen für Innere Medizin, Pathologie, Chirurgie und Pädiatrie waren auch Teil des Teams.

Die Studie wurde teilweise durch Zuschüsse aus den National Institutes of Health und der Cystic Fibrosis Foundation finanziert.

Quelle:
Jennifer Brown
University of Iowa Health Care