Ataluren Phase-2- Daten In Unsinn Mutation zystischer Fibrose Veröffentlicht in der European Respiratory Journal

PTC Therapeutics , Inc. (PTC) kündigte die Veröffentlichung von Daten aus einer Phase- 2-Studie von Ataluren , einer Investigational New Drug , bei Erwachsenen mit Nonsense-Mutation Mukoviszidose ( nmCF ) im European Respiratory Journal . Die veröffentlichten Dreimonats- Daten zeigten, dass die Behandlung mit Ataluren führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen Chlorid-Kanal- Aktivität , CF -bezogenen Husten und positive Entwicklungen in der Lungenfunktion .

" Diese viel versprechenden Daten, die statistisch signifikante pharmakodynamische Aktivität unterstützt das Potenzial Ataluren für eine signifikante Teilmenge der schwer betroffenen CF-Patienten ", sagte Professor Michael Wilschanski , Leiter Pädiatrische Gastroenterologie , Hadassah University Hospital. "Die Ergebnisse sind wichtig, weil sie zeigen, dass Ataluren fördert die Produktion von in voller Länge, funktionelle Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR ) Protein und befasst sich mit der zugrunde liegenden Ursache der Erkrankung. Die derzeit verfügbaren Behandlungen für Mukoviszidose nur Symptome bekämpfen und neue Therapien wie Ataluren werden dringend benötigt. "

CF-Patienten keinen ausreichenden Niveaus des CFTR- Protein, einem Chloridkanal für die normale Funktion der Lungen, des Pankreas, der Leber und anderer Organe erforderlich ist. In nmCF , eine Unterbrechung des genetischen Codes als Nonsense-Mutation bekannt vorzeitig stoppt die Synthese von CFTR , was das Protein kurz und Nichtfunktionieren zu sein . Nonsense-Mutationen werden als Klasse I -Mutationen, die zu wenig oder keiner Produktion des CFTR -Proteins führt kategorisiert. CF-Patienten mit Klasse-I- Mutationen in der Regel erleben schwereren Krankheitssymptome als solche mit geringerem Risiko Genotypen , darunter eine mehr als doppelt so hohes Sterberisiko (1) , eine höhere Wahrscheinlichkeit von end-stage Lungenerkrankung (2) und eine höhere Prävalenz der Pankreasinsuffizienz . (2) Es wird geschätzt , dass Nonsense-Mutationen sind die Ursache von CF in etwa 10 % der Patienten. Ataluren , ein Protein, das die Wiederherstellung der Therapie , soll die Nonsense-Mutation zu überwinden und ermöglichen die Herstellung eines in voller Länge, funktionelle CFTR-Protein . Ein genetischer Test kann feststellen, ob Krankheit eines Patienten wird durch eine Nonsense-Mutation verursacht .

"Die Ergebnisse aus dieser Studie unterstützen nachdrücklich das Verhalten der längerfristigen Studien , um den klinischen Nutzen von Ataluren für Patienten mit Nonsense-Mutation zystischer Fibrose zu bewerten ", sagte Robert Spiegel , MD, Chief Medical Officer von PTC Therapeutics . " Ein 48 - wöchigen placebokontrollierten Phase-3- Studie mit Ataluren in Nonsense-Mutation zystischer Fibrose ist vollständig eingeschriebenen und wir freuen uns auf die Verfügbarkeit von Daten in der ersten Hälfte des Jahres 2012 "

Über die Phase- 2 -Verlängerungsstudie

Die klinische Phase 2-Studie (Studie 005E ) war eine Erweiterung eines zuvor durchgeführten kurzfristigen Open-Label- Phase-2a- Proof-of- Concept-Studie (Studie 005) von Ataluren bei Erwachsenen mit nmCF . Studie 005E eingeschrieben 19 Patienten im Alter von 19 und mehr Jahren , die sich für 12 Wochen (84 Tage) eine von zwei Ataluren Dosen dreimal täglich ( morgens, mittags und abends) erhalten . On- Behandlung Klinik besucht wurden alle 28 Tage am Tag 112 durchgeführt , mit einer zusätzlichen Follow-up- Klinik besuchen Die Studie wurde an der Hadassah Hebrew University Hospital in Jerusalem, Israel von PTC Therapeutics durchgeführt und finanziert.

Die Studie der primäre Endpunkt war die CFTR- Chlorid-Kanal- Aktivität, die durch Nasen transepithelialen Potentialdifferenz (NPD) bewertet. Eine Antwort wurde als eine Verbesserung von mindestens -5,0 mV vom Ausgangswert in Gesamtchloridtransportvordefiniert. Die Ergebnisse zeigten , dass Ataluren induzierte statistisch signifikante Verbesserungen in Chlorid-Kanal- Aktivität für jede Dosierung und für alle Patienten kombiniert . Der gesamte mittlere Veränderung der Gesamtchloridtransportfür alle Patienten betrug -5,4 mV (S. <0,001).
Sekundäre Endpunkte der Lungenfunktion enthalten Auswertungen forcierten exspiratorischen Volumen in 1 Sekunde (FEV1 ) und forcierte Vitalkapazität (FVC ) . Am Tag 84 war die Gesamt mittlere Veränderung vom Ausgangs für alle Patienten 4,5% und 3,5% für die relative Prozent vorhergesagt FEV1 und FVC auf. Wichtig ist, dass kombinierte mittlere Verbesserung der FEV1 und FVC trat gleichzeitig mit der größten mittleren Verbesserung der Gesamtchloridtransport und mit der Einstellung der Ataluren Behandlung kehrte FEV1 und FVC -Werte gegenüber den Ausgangswerten. Die Studie war nicht statistische Signifikanz in diesen Zielkriterien erkennen und beobachteten Veränderungen waren statistisch nicht signifikant .

Als zusätzlicher sekundärer Endpunkt der Studie wurde die Häufigkeit von CF -bezogenen Husten , das die häufigste Beschwerde unter den Patienten ist und oft stört Aktivitäten des täglichen Lebens . (3) , (4) Während der Studie quantitative Messungen der CF- verwandte Husten wurden über einen Zeitraum von 24 Stunden durchgeführt , nachdem jeder Klinik besuchen und die Ergebnisse zeigten, dass Ataluren wurde mit einem Gesamt mittlere Reduktion des Wach Husten Frequenz von 23% für alle Patienten (p = 0,006 , gepaarter t-Test ) verbunden.

Sicherheit Ergebnisse der Studie zeigten, dass Ataluren wurde im Allgemeinen gut vertragen . Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer und die Einhaltung der Studienmedikation war größer als 96% für alle Patienten.

ÜBER ATALUREN

Ein Prüfpräparat neues Medikament von PTC Therapeutics entdeckt , Ataluren (früher als PTC124 bezeichnet

Die Entwicklung der Ataluren hat durch Zuschüsse aus Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. ( die gemeinnützige Tochtergesellschaft der Cystic Fibrosis Foundation ) unterstützt ; Office of Orphan Products Development FDA ; Muskeldystrophie Association; National Center for Research Resources ; National Heart , Lung , and Blood Institute ; und Parent Project Muscular Dystrophy . Die FDA und die Europäische Kommission haben Ataluren Orphan-Drug- Status für die Behandlung von Nonsense-Mutation zystischer Fibrose und Nonsense-Mutation Duchenne und Becker-Muskeldystrophie erteilt . Außerdem hat die FDA Ataluren Abschnitt E Bezeichnung für die beschleunigte Entwicklung, Bewertung und Vermarktung für CF und dystrophinopathy und Fast Track für die Entwicklung der Behandlung von Nonsense-Mutation dystrophinopathy gewährt .

Kooperation mit der Genzyme

PTC Therapeutics hat eine exklusive Zusammenarbeit mit Genzyme Corporation für die Entwicklung und Vermarktung von Ataluren . PTC Therapeutics Ataluren in den Vereinigten Staaten und Kanada zu vermarkten , während Genzyme wird das Produkt in anderen Regionen der Welt zu vermarkten.

Über die Mukoviszidose (CF)

CF ist eine lebensbedrohliche genetische Erkrankung, schweren Infektionen der Lunge und Magen- Komplikationen verursacht. Der vorhergesagte Durchschnittsalter der Überlebenszeit für eine Person mit CF ist etwa 37 Jahre . Nach Angaben der Cystic Fibrosis Foundation , wirkt CF rund 30.000 Kinder und Erwachsene in den Vereinigten Staaten und fast 70.000 Mitarbeiter weltweit. Genetische Tests erforderlich, um eine vollständige Diagnose zu bestätigen und zu bestimmen, ob Krankheit eines Patienten wird durch eine Nonsense-Mutation verursacht . Man schätzt, dass Nonsense-Mutationen sind die Ursache für CF in etwa 10 Prozent der Patienten in den Vereinigten Staaten und Europa und mehr als 50 Prozent der Patienten in Israel. Verfügbare Behandlungen für CF sind entworfen , um die Symptome zu lindern und nicht korrigiert die zugrunde liegende Ursache der Krankheit. Ausgehend von der aktuellen Standardtherapie ist die Behandlung Belastung für CF-Patienten hoch und im Durchschnitt Erwachsenen mit CF nehmen 7 täglichen Therapien.

Referenzen:

(1) McKone EF , Goss CH, Aitken ML . CFTR-Genotyp als Prädiktor für die Prognose bei zystischer Fibrose . Chest 2006 November ; 130 (5) : 1441-7 .

(2) de Gracia J. , Mata F, Alvarez A, T Casals , Gatner S, M Vendrell , de la RD, Guarner L, Hermosilla E. Genotyp-Phänotyp Korrelation für Lungenfunktion bei Mukoviszidose. Thorax 2005 Juli; 60 (7): 558-63 .

(3) Sawicki GS, Verkäufer DE, Robinson WM . Selbst berichteten körperlichen und psychischen Symptombelastungbei Erwachsenen mit Mukoviszidose. J Schmerzen Symptom verwalten 2008; 35 (4): 372-80 .

(4) VanDevanter DR, Rasouliyan L, Murphy TM , et al. Trends in der klinischen Merkmale der US Mukoviszidose Patientenpopulation von 1995 bis 2005 Pediatr Pulmonol 2008; 43 (8): 739-44 .

Quelle: PTC Therapeutics , Inc