Neue Forschung könnte Roadmap Bereitstellung für eine effektivere Drug Discovery für Mukoviszidose

Eine aktuelle Studie von Gergely Lukacs , Professor an der McGill -Universität Medizinische Fakultät, Institut für Physiologie , geführt und in veröffentlicht Zelle ,hat gezeigt, dass die Wiederherstellung der normalen Funktion , um das mutierte Genprodukt verantwortlich Mukoviszidose (CF) verlangt Korrektur zwei unterschiedliche strukturelle Defekte . Dieser Befund könnte zu einer effektiveren Therapiestrategien für CF in die Zukunft weisen .

CF , eine fatale genetische Erkrankung, die etwa 60.000 Menschen weltweit betroffen , wird durch Mutationen in der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR ) , ein Membranprotein in Ionen- und Wassertransport über die Zelloberfläche beteiligt verursacht . Als solches wird durch CF beeinträchtigt Chloridsekretion verursacht die Ansammlung von viskosem Schleim , der mehrere Organdysfunktionen , einschließlich wiederkehrende Lungenentzündung verursachen können charakterisiert.

Die häufigste Mutation im CFTR als DeltaF508 bekannt ist, wird durch eine einzelne Aminosäuredeletion und führt zu einer fehlgefalteten Variante von CFTR , die innerhalb der Zelle zurückgehalten wird, und verschlechtert anstatt an die Zellmembran , wo es in Abhängigkeit befahrenen schnell verursacht Chlorid-Kanal .

Im Jahr 2005 Lukacs und seinem Labor vorgeschlagen, dass DeltaF508 Mutation Wirkung nicht mit der Domäne ( der Nukleotid- Bindungsdomäne 1 oder NBD1 , einer der fünf Bausteine ​​der CFTR) , wo die DeltaF508 befindet beschränkt. Genauer gesagt, sein Team festgestellt , dass die Mutation destabilisiert die NBD1 sowie die NBD2 Architektur , was darauf hindeutet , dass domain- Domain Interaktion eine wichtige Rolle sowohl in der normalen und pathologischen CFTR Klapp spielt .

Aufbauend auf früheren Arbeiten seines Teams und computergenerierte Modelle von CFTR , Lukacs und sein Team dargelegt, um festzustellen, ob es möglich war, sowohl NBD1 Stabilität und Domain - Domain Interaktion Mangel zu beheben . Verwendung einer Kombination von biophysikalischen , biochemische und genetische Techniken fand das Team , dass nur die gleichzeitige Korrektur der beiden Faltungsdefektekonnte normalen artigen Zelloberflächenexpression und der mutierten gewährleisten.

"Diese Ergebnisse bieten eine plausible Erklärung für die begrenzte Leistungsfähigkeit der verfügbaren Korrektoren derzeit im klinischen Versuch . Wenn es zwei verschiedene Klapptritt zu korrigieren , ist es schwierig , sich vorzustellen , wie ein einzelnes Medikament funktionieren könnte ", erklärte Lukacs . " Die vorgeschlagene zweistufigen Klapp Modell weist auf die Tatsache , daß die Korrekturstrategie muss überdacht werden. "