Moleküle gestaltet von Informatik auf Neu -Therapie für Mukoviszidose

Durch die Entwicklung von Software, die 3-D -Modelle von Proteinen beteiligt verwendet Mukoviszidose , Ein Team von Wissenschaftlern an der Duke University hat mehrere neue Moleküle, die die Symptome der Krankheit lindern kann identifiziert.

Computer-Algorithmen, die das Team vorhersagen, wie gut eine bestimmte Molekülstruktur ein basisches Protein -Protein-Wechselwirkung bekannt, bei zystischer Fibrose auftreten blockieren. Um die Vorhersagen zu testen, haben die Wissenschaftler die Moleküle synthetisiert und gemessen , wie gut sie an eines der Proteine ​​in dieser Interaktion befestigt . Das Team dann den besten Molekül in menschliche Zellen mit dem Mukoviszidose- Mutation in einer Laborschale und festgestellt, dass ihr neues Medikament blockiert das Protein -Protein-Wechselwirkung und erhöht die Fähigkeit der Zellen , um Salz und Wasserstand auszugleichen.

Die Ergebnisse, die in erscheinen Public Library of Science Computational Biology, Schlagen vor, dass Computer könnte die Entwicklung von Arzneimitteln für Mukoviszidose schneller zu machen.

"Wir haben die genetische Ursache der Mukoviszidose seit 1985 nun bekannt ist, durch das Verständnis ihrer Biologie und Chemie , die wir entwerfen und erstellen zielgerichteten Medikamenten für die genetische Fehler korrigieren kann ," sagte Bruce Donald , ein Duke Informatiker und Biochemiker, führte die Studie.

Zystische Fibrose, oder CF , ist eine Kinderkrankheit verursacht die Lunge und der Bauchspeicheldrüse , mit Schleim füllen , so dass es schwer zu atmen und zu absorbieren Nährstoffe aus der Nahrung . Der Schleim baut in den Organen , wie die Ebenen von Salz und Wasser in den Zellen aus dem Gleichgewicht geraten , weil einer defekten Protein.

Das Protein namens CFTR die Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator reguliert Salz und Wasser in der Zelle. In CF , ist es defekt , weil die Gene, die sie erzeugen, mutiert sind . CFTRs werden routinemäßig aufgerundet für das Recycling in der Zelle durch ein Protein namens CAL , die CFTR bindet und schleppt sie weg. Aber defekten CFTR-Proteine ​​bei Mukoviszidose-Patienten ein Signal senden , dass sie fehlerhaft sind , was ihre Recyclingquote viel höher.

Derzeit gibt es keine Behandlung , um die genetische Mutationen, die Mukoviszidose verursacht Ziel. Wissenschaftler haben Moleküle, die CFTRs ' Defekte wie fehlerhafte Faltung und schnell Recyclingziel entdeckt , und es gibt ein paar Moleküle, die richtige Hilfe , wie CFTR Falten oder verlangsamen die CAL Recycling Truck. Diese Moleküle halten Kopien von CFTR funktioniert in der Zellmembran , etwas Balance zwischen Salz und Wasser Niveau zu halten .

Donald und sein Doktorand Kyle Roberts dachte , dass Computer-Algorithmen basierend auf der Struktur von CAL und ähnliche Proteine ​​könnten mehrere Dutzend weitere Moleküle für die Verlangsamung Recycling von CAL schnell zu generieren und erhöhen den Pool potenzieller Mukoviszidose -Behandlungen.

"Die Forschung zeigt , dass Sie nur einen Bruchteil des normalen CFTR -Aktivität zu Fibrose Symptome zystische lindern , so halten CFTR in der Membran , indem Sie unsere Inhibitoren konnte eine signifikante therapeutische Wirkung haben", sagte Roberts, erster Autor der neuen Studie.

Donald und Roberts ' Algorithmen durchsucht mehrere tausend potentielle Inhibitoren und rangiert sie auf, wie stark es vorhergesagt jeder würde mit CAL binden. In Zusammenarbeit mit Forschern am Dartmouth und in Deutschland, die Wissenschaftler synthetisierten 11 der ranghöchste Sequenzen und Fluoreszenzlicht verwendet , um jedes Molekül Befestigung an CAL messen.

Die Ergebnisse zeigen , dass viele der Algorithmus generierten Moleküle an stärker auf CAL als die Verbindung zwischen CAL und CFTR in der Natur. Die besten Computer-generierten Molekülen auch effizienter zu binden, um CAL als jede zuvor berichtet Inhibitor .

In einer Kultur von menschlichen Zellen, die mit der zystischen Fibrose -Mutation , erhöht den besten Algorithmus generierten Inhibitor CFTR -Aktivität von 12 Prozent. Donald sagte die neue Molekül könnte in Kombination mit einem anderen Molekül, das korrigiert wie CFTR Proteine ​​falten und hebt CFTR Aktivitäten von 15 Prozent eingesetzt werden. Die beiden Moleküle zusammenarbeiten sollten und könnten CFTR Aktivitäten um rund 27 Prozent zu erhöhen , sagte er.

Er warnte , dass es mehrere Jahre dauern, bis Patienten mit der Krankheit könnte die neue molekulare Verbindung als Behandlung zu verwenden , weil die Moleküle noch nicht in Patienten mit der Krankheit getestet. Das Team hat seine Software frei zur Verfügung gestellt , Donald sagte , so dass der Computer - Design-Ansatz könnte die Geschwindigkeit, mit der Moleküle und die daraus resultierenden Mukoviszidose Therapien entwickelt beschleunigen.