MU Entdeckung könnte zur Wirksamkeit von vielversprechenden Mukoviszidose Drug erhöhen

Ein wenig mehr als ein Jahr nach der FDA zugelassenen Kalydeco (Vx -770 ) , das erste Medikament seiner Art, das die zugrunde liegende Ursache zu behandeln Mukoviszidose , University of Missouri Forscher glauben, sie haben herausgefunden, wie genau dieses Medikament funktioniert und wie man seine Wirksamkeit in der Zukunft zu verbessern. In der aktuellen Ausgabe der Proceedings der National Academy of Sciences, haben MU Forscher eine zentrale Zulassungsverfahren in der fehlerhaften Protein für Mukoviszidose , die den Weg Wissenschaftler die tödliche Erbkrankheit, nähern sich ändern könnte verantwortlich neu definiert.

" Sie kennen die Droge arbeitet , aber sie wissen nicht, wie es funktioniert , oder wenn es funktioniert ", sagte Hwang Chang - Tzyh , PhD, PNAS korrespondierender Autor und Professor für medizinische Pharmakologie und Physiologie an der MU School of Medicine. "Unser Papier stellt eine Theorie , wie Vx -770 Werke , und basierend auf unser Verständnis, wie das CFTR- Kanal arbeitet , haben wir eine neue Strategie für die zukünftige Explorationen zu ergänzen und zu verbessern die Leistung des bestehenden Drogen identifiziert. "

Mukoviszidose ist die zweithäufigste Lebensverkürzungvererbte Erkrankung in der Kindheit in den USA stattfindet, nachdem die Sichelzellen Anämie . Rund 30.000 Amerikaner haben zystische Fibrose, und gibt es schätzungsweise 1.000 neue Fälle jedes Jahr diagnostiziert. Mukoviszidose-Patienten mit einem genetischen Defekt, der zu einer Fehlfunktion der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR ) Protein, einem Chloridkanal in der Zellmembran, die eine kritische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Wasser und Salz-Gleichgewicht in vielen Körpergeweben spielt , beispielsweise verursacht geboren Schweißdrüsen, Gewebe, die Lunge, Leber, Bauchspeicheldrüse und Fortpflanzungsorgane auskleiden.

" Die Chlorid-Kanal ist wie ein Rohr, das Ionen durch in einem sehr schnellen Tempo fahren können ", sagte Hwang . " Bei Mukoviszidose-Patienten der Kanal dysfunktionalen und Aktivität vermindert wird. Also, was ist der Mechanismus, der das Öffnen und Schließen des Kanals steuert ? Das ist die grundlegende Entdeckung unserer neueren Arbeiten für Physiologie zusammengestellt. "

Wie eine automatische Wasserhahn mit einem defekten Handsensor , viele genetische Mutationen bei Mukoviszidose-Patienten gefunden verursacht ein fehlerhaftes Signal , was zu einer begrenzten Chlorid Transport über die CFTR . Das Ergebnis ist die Bildung von dicken Schleim, der sich in der Lunge, Verdauungstrakt und anderen Teilen des Körpers, die zu schweren respiratorischen und Verdauungsstörungen, sowie Infektionen und Diabetes führt aufbaut.

Wie in Physiologie zusammengefasst und folgte mit weiterer Forschung in der PNAS-Artikel , die zufällige Entdeckung einer Mutation im CFTR , das R532 Mutation erlaubt MU Forscher ein neues " nicht- strikte Kopplung" Beziehung, die zwischen dem Verbrauch von ATP tritt zu offenbaren, ein Molekül, das Energie liefert in den Körper, und das Öffnen und Schließen des CFTR . Sie argumentieren, dass die neuen Informationen zu diesem Mechanismus, der das Öffnen und Schließen des CFTR und den Durchgang von Ionen durch sie könnte erklären, wie und wo das neue Mukoviszidose Behandlung Kalydeco (Vx -770 ) arbeitet kontrolliert freigelegt.

" Zu seiner Ehre , ausgebeutet Dr. Hwang das Verhalten der CFTR -Mutanten zu zeigen, dass CFTR -Tor ist nicht streng an die Nukleotid-Bindungs ​​Motor (NBD ) , die bindet und spaltet ATP [ Energie ], um Konformationsänderungen , die Chlorstrom durch die Regulierung anzutreiben CFTR-Protein -Kanal ", sagte Kollege David Sheppard , PhD , Associate Professor an der Fakultät für Physiologie und Pharmakologie an der University of Bristol in Bristol, Großbritannien, die nicht an der Studie teilgenommen haben .

In ihrer Studie waren MU Forscher in der Lage, die Auswirkungen der Mukoviszidose- Medikament Vx -770 auf der kürzlich entdeckte Mutation R352 zu beachten. Sie fanden, daß Vx -770 erhöht die Aktivität des CFTR- Kanals durch die Ausnutzung dieses " Nichtkopplungsmechanismus" eine Aussage auch durch experimentelle Ergebnisse mit der Wildtyp- CFTR-Protein unterstützt.

"Traditionell haben die Forscher festgelegt , wie Energie genutzt und im CFTR als" strikte Kopplung ' Mechanismus übertragen wird, was bedeutet, dass ein ATP-Molekül CFTR -Tor öffnet sich , Ionen durch und das ATP-Molekül hydrolysiert und dann schließt das Tor ", sagte Hwang . " In diesem neuen Modell , argumentieren wir, dass das CFTR nutzt Energie aus ATP-Hydrolyse zur Erfüllung seiner Funktion der Chloridstrom, aber das Kopplungsmechanismus ist Kunststoff als gedacht und könnte daher subjektiv sein , um Manipulationen durch Drogen wie Vx -770 . "

CFTR ist Teil einer Familie von Tausenden von aktiven Transportproteine ​​namens ABC -Proteine. Obwohl CFTR kann viele strukturelle Merkmale mit ABC Aktien " Vettern ", wie Hwang nennt, war es , ob CFTR und seine Cousins ​​kann in einer ähnlichen Weise arbeiten unklar.

Die neue Vorstellung davon, wie das CFTR nutzt ATP für die Erfüllung ihrer Funktion kann eine breitere Bedeutung , weil der evolutionären Beziehung zwischen CFTR und anderen ABC-Transporter -Proteine ​​tragen . Daraus ergibt sich eine Vielzahl von Behandlungsmöglichkeiten für andere häufige Krankheiten , wie Krebs, Herzkrankheit und Diabetes, sagte Hwang, da viele andere ABC- Proteine ​​spielen eine entscheidende Rolle in den menschlichen Krankheiten.

"Es hat Jahre gedauert, für Wissenschaftler , dieses besondere Rätsel über die CFTR-Protein zu lösen ", sagte Hwang . "Unsere aktuelle Studie belegt, dass diese ABC-Transporter -Proteine ​​und CFTR , ein Chlorid-Kanal , zwei Erbsen in einer Hülse . Die Natur nutzt die gleichen strukturellen Rahmen mit nur ein wenig von der Änderung an zwei völlig verschiedene Dinge zu tun. Aus der Grundlagenforschung Perspektive , es ist eine große Sache. "

Mit elektrophysiologischen Techniken zur Verfügung, um MU Dalton Cardiovascular Research Center, Hwang Labor untersucht das Öffnen und Schließen , oder " Gate " des CFTR auf der Einzelmolekülebene . Durch Messung des elektrischen Stroms, der direkt reflektiert die Bewegung von Chloridionen über eine einzige CFTR Kanal öffnet und schließt , ist Hwang Labor in der Lage, die Aktivität eines einzelnen CFTR -Molekül in Echtzeit überwachen.

" Ein-Kanal- Aufnahme bietet eine einzigartige Gelegenheit , um Konformationsänderungen in einem CFTR -Molekül in Echtzeit zu beobachten ", sagte Sheppard . " Es ist spannend, wie die neuen von Dr. Hwang und seine Kollegen vorgeschlagenen Modelle erklären die Wirkung von VX- 770 und andere transformative Medikamente, die die Ursache der Mukoviszidose Ziel zu denken. "