Der Zweifel an den molekularen Mechanismus der "Read -Through " Drogen PTC124 / Ataluren

Ein Medikament entwickelt, um genetische Krankheiten wie Duchenne behandeln Muskeldystrophie und Mukoviszidose muss ein radikales Umdenken . In einer neuen Studie in der Open-Access- Fachzeitschrift PLoS Biology ,Forscher hinterfragen die mechanistische Grundlage der Droge namens PTC124 (auch als Ataluren bekannt) , die Zweifel , ob er die molekularen Effekte, die für es beanspruchten hat . Dies kann Auswirkungen auf die Wirksamkeit bei der Behandlung von genetischen Erkrankungen .

Schätzungsweise 10% aller menschlichen genetischen Erkrankungen durch Nonsense-Mutationen verursacht . Diese bewirken, dass Ribosomen an tot in ihren Tracks zu stoppen , so dass die Proteine, die sie machen, sind unvollständig , oft mit verheerenden Folgen . Zum Beispiel sind eine Untergruppe von Fällen von Mukoviszidose durch Nonsense-Mutationen in dem Gen CFTR , eine Transchloridionenkanalkodiert, verursacht . Die Vision hinter PTC124 , eine von einer Klasse von so genannten " Durchlesen " Drogen, war es, die Ribosomen in das Ignorieren dieser vorzeitigen Stopp- Zeichen überlisten , so dass genug Protein voller Länge konnte , um die Menge von Patienten deutlich zu verbessern. PTC124 wurde anfänglich als wirksam bei der Förderung der Durchlesen durch Mutationen, Duchenne Muskeldystrophie, eine schwere , tödlich und relativ häufige genetische Erkrankung verursachen. Anschließend jedoch trotz einiger positiver Ergebnisse , Berichte von PTC124 Wirksamkeit für diese und andere genetische Krankheiten wurden gemischt , und man auf dem Gebiet haben begonnen , um die Wirksamkeit des Arzneimittels in Frage .

In der neuen Studie , Stuart McElroy , Irwin McLean und Kollegen an der University of Dundee in Frage zu stellen , die Gültigkeit der eleganten Screening Experiment zunächst zur PTC124 zu identifizieren. Dies wurde an einem System, bei dem eine wirksame Durchlesen Medikament würde bewirken, dass die Ribosomen zu einem " Reporter " Enzym namens Luziferase machen basiert; Dieses Enzym wurde ursprünglich aus Glühwürmchen isoliert und kann durch seine Fähigkeit zur Erzeugung von Licht detektiert werden. McElroy und Kollegen bestätigt frühere Studien , die vorgeschlagen PTC124 anstelle täuscht den Wirkstoff-Screening -System über eine direkte Wirkung auf die Luciferase-Enzym , statt , indem ein Durchlesen . Sie zeigten also, dass dies nicht der Fall , wenn sie benutzt alternative Reporterenzyme . Aber hat PTC124 dennoch verursachen translationale Durchlesen ? Die Antwort ist anscheinend nicht ; die Autoren fort systematisch Überprüfung der Auswirkungen der PTC124 auf dem Durchlesen aller möglichen Nonsense-Mutation Kontexten und auf einer Reihe von Szenarien . In jedem Fall hat PTC124 , um eine Wirkung zu zeigen. Die ursprünglich berichtet Wirkungen sind daher wahrscheinlich durch eine andere als die Durchlese- Mechanismus aufgetreten.

Es sollte angemerkt werden, dass McElroy und Mitarbeiter nur getesteten Zellen (nicht intakten Tieren ) , dass sie nur bei Durchlese- Aktivität aus, und es gibt mehrere Veröffentlichungen hindeutet klinische Wirksamkeit PTC124 (insbesondere für die zystische Fibrose) , die nicht durch diese herausgefordert Studie. Es ist bekannt, dass einige Medikamente können von den dafür vorgesehenen Mitteln zu handeln , aber dennoch bleiben wirksam. Allerdings ist die Studie wirft Fragen über Mechanismus und Wirksamkeit für genetische Krankheiten des Medikaments , das anzeigt, dass in Fällen, in denen PTC124 hat positive Auswirkungen haben , dies kann bis zu Serendipity nicht die angebliche Mechanismus der Translationsdurchlesensein .