Forscher verwenden Zebrafisch , Einblicke in Ursachen und Behandlung von menschlichen Krankheiten Bieten

Zebrafisch , beliebt als Aquarienfische , haben jetzt einen wichtigen Platz in Forschungslabors als Modellorganismus für die Untersuchung menschlicher Krankheiten .

An der 2012 Internationale Konferenz über Entwicklungszebrafisch, in Madison, Wisconsin gehalten , markiert zahlreichen Vorträgen die Nützlichkeit der Zebrafisch für die Prüfung der biologischen Mechanismen, die menschlichen Grundstörungen und potenzielle Behandlungsansätze für eine beeindruckende Reihe von Orgel und systemischen Erkrankungen .

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (IBD) , während selten tödlich , kann einen wesentlichen negativen Einfluss auf die individuelle Lebensqualität durch Bauchschmerzen haben , Durchfall , Erbrechen , Blutungen und schwere Krämpfe. Die Ursachen dieser chronischen entzündlichen Erkrankung sind weitgehend unbekannt und bestehende Anwendungen , meist Antirheumatika , sind oft nicht wirksam. Zusätzlich wird oft mit IBD ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von Darmkrebs assoziiert .

Forscher von der University of Pittsburgh sind mit Zebrafisch , um die biologischen Mechanismen, die zu Darm führen studieren Entzündung Wie so oft in IBD gesehen , die Bereitstellung zusätzlicher Verständnis, dass Entwicklung besserer Therapien ermöglichen kann . Prakash Thakur , wissenschaftlicher Mitarbeiter der Arbeit mit Nathan Bahary , MD, Ph.D., beschrieben einen mutierten Zebrafisch -Stamm, der vielen pathologischen Eigenschaften ähnlich wie IBD , einschließlich Entzündung, abnorme villous Architektur , unorganisiert Epithelzellen zeigt , erhöht das Bakterienwachstum und eine hohe Zahl von sterbende Zellen im Darm. "Die meisten der Markenzeichen Merkmale der Krankheit sind in dieser Mutante zu sehen . Wir nutzen diese Fische als Werkzeug, um grundlegende Mechanismen von Darmerkrankungen, die dazu beitragen können , um entzündliche Erkrankungen Darm- entwirren ", sagte Herr Thakur .

Der Fisch hat eine genetische Mutation, die de novo-Synthese von einem wichtigen Signal-Molekül namens Phosphatidylinositol (PI) stört . Das Fehlen von De-novo- Synthese PI , Mr. Thakur und seine Kollegen festgestellt , führt zu chronischen Ebenen der zellulären Stress Insbesondere das endoplasmatische reticum Stress und schließlich Entzündung. Medikamente oder andere Maßnahmen zur Bekämpfung der zellulären Stressreaktion , und nicht nur Entzündungen , half Wiederherstellung einer gesunden Darmstruktur und erhöht das Überleben der Zellen in den Fisch Darm , was diesen Mechanismus als potentielles therapeutisches Ziel für Patienten mit entzündlichen Erkrankungen, einschließlich IBD .

Doxorubicin -induzierte Herzinsuffizienz

Doxorubicin ist ein potenter Chemotherapie Medikament verwendet, um viele Arten von Krebs , darunter Leukämie . Lymphom , Karzinom , Weichteil- Sarkom Und Blase, Brust, Lunge, Magen und Eierstockkrebs . Leider ist die Arzneimittel-induzierte Kardiomyopathie eine häufige Nebenwirkung und kann dazu führen, Herzfehler bei Tumorpatienten , nicht nur während der Behandlung, aber Monate oder Jahre später .

"Wir hoffen, eine Droge, die nur blockiert die Nebenwirkungen von Doxorubicin aber die therapeutische Wirkung bewahrt zu identifizieren ", sagte Yan Liu , Ph.D., ein Postdoc-Forscher arbeiten in Dr. Randall Peterson Labor am Massachusetts General Hospital.

Dr. Liu entwickelte ein Zebrafisch- Modell von Doxorubicin -induzierte Kardiomyopathie . Der Fisch Erfahrung Herzinsuffizienz innerhalb von zwei Tagen nach der Behandlung mit ähnlich denen beim Menschen , einschließlich weniger Herzmuskelzellen , Ventrikelkollaps und unwirksam Takte gesehen Symptome.

Die Forscher verwendeten das Modell , um durch Tausende von potenziellen Arzneimittelverbindungen zu screenen und identifizierte zwei - visnagin und Diphenylharnstoff - , dass sowohl eine verbesserte Herzfunktion und reduziert Doxorubicin - induzierten Zelltod im Herzen . Wichtig ist, dass beide Verbindungen speziell geschützt Herzgewebe , aber nicht Tumor Zellen vor der toxischen Wirkung von Doxorubicin . Beide scheinen durch die Unterdrückung eines bestimmten Signalwegs , der c-Jun N-terminale Kinase-Weg handeln , in den Herzzellen , nicht aber Tumorzellen.

Dr. Liu berichtet auch, vorläufige Ergebnisse mit Mäusen , die reduzierte Zelltod und verbessert die Herzfunktion , die anzeigt, dass diese Verbindungen auch aktiv sein, in Säugetieren und geben Anlass zur Hoffnung für Therapien, die speziell zu behandeln Nebenwirkungen Doxorubicin , ohne negiert seine Antitumoraktivität .

Spinale Muskelatrophie

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine Gruppe von progressive neurodegenerative Erkrankungen , die die Nerven im Rückenmark , die Muskeln steuern, beeinflussen , was zu Schwäche, Bewegungsschwierigkeiten , schlechte Körperhaltung und Atembeschwerden und Essen .

SMA auf Mutationen in einem bestimmten Motor Neuron Überleben Gen SMN1 verbunden . Obwohl Studien an Mäusen haben unreife und ineffektiv synaptischen Verbindungen zwischen Motorneuronen und Muskeln berichtet , ist nur wenig über die molekularen Mechanismen, die zu diesen Problemen und wie sie repariert werden kann bekannt.

Doktorand Kelvin See, die Arbeit mit Professor Christoph Winkler , Ph.D., an der National University of Singapore verwendet Zebrafisch mit Aktivität empfindlichen Fluoreszenz , um eine visuelle Anzeige der Motor Neuron Aktivierung. Sie bestätigten, dass niedrige SMN1 Ebenen sind mit geringen Zustrom von neuronalen zugeordnet Kalzium Ionen, die bei der Auslösung von Neurotransmitterfreisetzung und damit die Stimulation der Muskeln eine wichtige Rolle zu spielen. Mit ihrem Modell Zebrafisch , Mr. See und Dr. Winkler auch ein anderes Gen mit einem ähnlichen Effekt , neurexin , die in der synaptischen Struktur wichtig ist, aber noch nie in SMA in Verbindung gebracht identifiziert.

In einem überraschende Entdeckung , fanden die Forscher , sie könnten den gleichen Sensor zu verwenden, um die Aktivierung einer Nachbarzelle Typ namens Schwann-Zellen zu sehen . "Das gibt uns die einmalige Gelegenheit, die Rolle der SMN1 nicht nur in Motorneuronen , sondern auch in das umgebende Gewebe zu suchen ", sagte Herr See .

Sie sahen, reduziert die Erregbarkeit in Schwann-Zellen auch , was darauf hindeutet , dass ein umfassendes Verständnis der SMA wird eine umfassendere Sicht der betroffenen Zellpopulationen erfordern . Ihre Ergebnisse bieten mehrere neue Einblicke in die grundlegenden Prozesse in SMA gestört.

Akute lymphoblastische T-Zell- Leukämie-und Lymphom ( T- ALL / T- LBL)

Menschen akute T-Zell- lymphoblastischen Leukämien (ALL) und Lymphome (LBL ) haben eine hohe Rückfallraten bei Kindern und hohe Sterblichkeit bei Erwachsenen. Hui Feng, MD, Ph.D., derzeit in der Abteilung Pharmakologie und Center for Cancer Research an der Boston University School of Medicine, wird unter Verwendung eines Zebrafisch- Modell der Leukämie , um vielversprechende Angriffspunkte für neue molekulare Therapien für diese Krankheiten zu suchen.

Bisher haben Studien mehrere biologische Pfade in ALL und LBL , die alle mit einer bekannten Onkogen gemeinsam genannt c-Myc beteiligt sind. Jedoch ist Myc so verbreitet , bei der Regulierung von mehr als 15 Prozent aller Gene beteiligt , dass es sehr schwer zu untersuchen.

" Da es sich um eine riesige Liste von nachgelagerten Ziele , ist es sehr schwierig vorherzusagen, welche Gene in den Weg zum Ziel zu Myc -Krebsarten zu behandeln ", sagte Dr. Feng .

In Arbeit in Zusammenarbeit mit Thomas Blick , MD durchgeführt , an der Dana-Farber Cancer Institute, Dr. Feng ist die Kombination von Zebrafisch- Genetik mit klinischen Studien am Menschen , um auf potentielle Gene von Interesse zu schärfen .

Mit Hilfe eines Fisch Belastung, die zuverlässig entwickelt T- Zell-Lymphom von zwei Monaten, identifiziert sie ein neues Gen namens DLST , die in den Stoffwechsel und die Energieproduktion in den Zellen beteiligt ist. Nachweis von menschlichen Krebszelllinien und Patienten zeigen, dass ungewöhnlich hohen Mengen des Proteins im menschlichen Krankheit sowie beteiligt sein.

Reduzierung DLST Tätigkeit in der Fisch erheblich verzögert Tumorprogression und Wachstum, was darauf hindeutet, es ist ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung neuer Therapien für alle und LBL .