Es ist bekannt, dass Menschen halten eine symbiotische Beziehung mit den Billionen von nützlichen Mikroben , die ihre Körper zu kolonisieren. Diese Organismen , das sogenannte Mikroflora , helfen , Nahrung zu verdauen , halten das Immunsystem, Abwehr von Krankheitserregern und mehr. Es besteht eine lange und wachsende Liste von Krankheiten, die mit Veränderungen in der Zusammensetzung oder Vielfalt dieser Bakterienpopulationen , einschließlich Krebs , Diabetes, Fettleibigkeit , Asthma, und sogar Autismus assoziiert .
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (IBD) ist eine der am besten untersuchten Erkrankungen mit Veränderungen in der Zusammensetzung der Bakterienpopulationen von Vorteil verbunden. Angesichts der Art dieser Beziehung , und wie es erhalten wird , ist noch zu klären.
Jetzt haben Forscher am Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania , ein Molekül , das eine Hauptrolle in diesem Prozess spielen wird identifiziert.
David Artis PhD , Associate Professor für Mikrobiologie, und Kollegen berichten in Nature , dass das Enzym HDAC3 ist ein wichtiger Vermittler bei der Aufrechterhaltung richtige Darm Integrität und Funktion in Gegenwart von freundlichen Bakterien . Was mehr ist, erscheint HDAC3 und die genetischen Signalwege steuert es wichtig, um ein gesundes Gleichgewicht zwischen Darmmikroben und ihre Gastgeber.
" HDAC3 in intestinalen Epithelzellen regelt das Verhältnis zwischen kommensalen Bakterien und Säugetierdarm Physiologie ", Sagt Erstautor Theresa Alenghat VMD PhD, Dozent in der Abteilung für Mikrobiologie .
Dass die Menschen auf ihren mikrobiellen Mitbewohnern verlassen kaum Neuigkeiten. Viel normalen menschlichen Physiologie ist auf unsere Beziehung zu unseren Mikrobiota .
Die Frage, die Alenghat und Artis und ihre Kollegen wollten zu beantworten , "Was sind die molekularen Mechanismen, die diese Beziehung zu kontrollieren, und wie kommt es, dass diese Beziehung schief geht, und kann zu metabolischen und entzündlichen Erkrankungen beitragen? "
Das Team konzentrierte ihre Bemühungen auf HDAC3 , was zu einer Familie von Enzymen , die in Reaktion auf Signale aus der Umwelt sein kann , gehört . Und HDAC3 selbst, ein Enzym, das DNA modifiziert und nach unten dreht Genexpression, zuvor identifiziert worden, um verschiedene entzündliche und metabolische Funktionen aufweisen.
Alenghat und ihre Kollegen betrachtete HDAC3 Expression in normalen und erkrankten Darm von Menschen und bei Mäusen festgestellt, dass das Enzym normalerweise in der Darmepithel muß, was die Expression in Geweben von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen reduziert.
Das Team entwickelte dann ein Mausmodell , die diese Beobachtung nachahmen würde . Sie erstellt transgenen Mäusen, HDAC3 speziell im Darmepithel fehlte und gefunden, dass diese Tiere zeigten veränderter Genexpression in ihren Darmepithelzellen .
Die Mäuse zeigten auch Anzeichen für eine veränderte Darmgesundheit . Es fehlte ihnen an bestimmte Zellen, genannt Paneth-Zellen , die antimikrobielle Peptide zu produzieren. Die Maus- Darm schien poröser ist als normal, und sie zeigten Anzeichen einer chronischen Darm Entzündung , Zeigen einige der bei Patienten mit IBD beobachteten Symptome .
Als das Team untersucht die Vielfalt der mikrobiellen Population Kolonisierung der Mutante Tierdarm, fanden sie, sie waren anders als normale Tiere , mit einigen Arten in HDAC3 -defizienten Mäusen überrepräsentiert. "Es gibt eine grundlegende Änderung in der Beziehung zwischen kommensalen Bakterien und deren Säugetierwirten folgenden Streichung von HDAC3 im Darm " Artis erklärt .
Aber, wenn die mutierten Tiere wurden in Abwesenheit von Bakterien gezüchtet , ihre intestinale Beschwerden weitgehend verschwunden , ebenso wie viele der beobachteten Unterschiede in der Genexpression . In anderen Worten wurde HDAC3 der Bakterienpopulation beeinflussen , und die Bakterien wurden wiederum Verhalten der Zellen zu beeinflussen.
Die Implikation , sagt Artis , "ist, dass Darm Ausdruck HDAC3 ist ein wesentlicher Bestandteil davon, wie Säugetiere regeln das Verhältnis zwischen kommensalen Bakterien und normale, gesunde Darmfunktion . "
Diese Ergebnisse , so Alenghat , deuten auf eine Rolle für HDAC3 in menschlichen Krankheit , aber die genaue Natur dieser Verbindung wird noch ausgearbeitet . Egal, ob eine Fehlregulation des Enzyms oder die genetischen Programme, die sie beaufsichtigt, tatsächlich zur menschlichen IBD ist eine Frage, das Team untersucht derzeit .
"Offensichtlich mehr getan werden muss , aber es ist klar , dass dies ein Weg, der von großem Interesse ist , da wir weiterhin fest, wie Säugetiere mit nützlichen Mikroben gemeinsam entwickelt ", sagt Artis .