University of Delaware -Forscher haben ein Protein identifiziert , versteckt in plain sight , die wirkt wie ein Leibwächter zum Schutz und zur Stabilisierung eine weitere Schlüsselprotein , dass, wenn instabil ist, beteiligt ist Morbus Crohn . Die Grundlagenforschung weist auf eine mögliche Weg für die Entwicklung einer wirksamen Therapie für entzündliche Darmerkrankungen.
Die Forschung, die von Catherine Leimkuhler Grimes , Assistant Professor für Chemie und Biochemie an UD und Vishnu Mohanan , Doktorand in den biologischen Wissenschaften , befindet sich im Journal of Biological Chemistry veröffentlicht . Die Studie wurde unterstützt durch einen Zuschuss aus dem National Institutes of Health (NIH) finanziert.
Wie die Wissenschaftler weisen darauf hin , bietet unser Immunsystem die erste Verteidigungslinie gegen eindringende Krankheitserreger , die Aufgabe noch schwieriger im menschlichen Darm , wo mehr als eine Billion kommensalen Bakterien leben - ansässigen Mikroorganismen, die Umwandlung von Nahrung in Protein zu helfen , Vitamine und Mineralien.
Zur Unterscheidung "schlecht" versus " guten" Bakterien , unseren Körpern beruhen auf einem komplexen Netzwerk von Rezeptoren , die Muster , die spezifisch für Bakterien, wie beispielsweise kleine Fragmente der bakteriellen Zellwanderfassen kann . Die Rezeptoren erkennen und binden an diese Fragmente , eine Immunantwort auszulösen , um so den "bad guys " oder das Wachstum von "guten Jungs. "
Allerdings bricht , wenn einer dieser Rezeptoren unten oder mutiert , kann eine abnormale Immunantwort auftreten , wodurch der Körper eine Immunantwort gegen die "guten" Bakterien zu montieren. Chronischen Entzündungserkrankungen, wie Morbus Crohn, werden angenommen, dass sie als Folge auftreten.
Die UD Team auf ein Protein namens NOD2 - nucleotidbindenden Oligomerisierungsdomäne Protein 2. Mehr als 58 Mutationen im NOD2 -Gen wurden mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht worden ist, und 80 Prozent dieser Mutationen spezifisch an Morbus Crohn verbunden ist , enthaltend , nach Grimes .
In Experimenten an NOD2 die Signalmechanismen enthüllen und wo sie nach unten zu brechen ", die wir auf dieser Chaperone Molekül gestolpert ", sagt Mohanan , der der Hauptautor der wissenschaftlichen Artikel war .
Das Chaperon HSP70 Molekül war , die für " Hitzeschockprotein 70 " steht Es hilft bei der Faltung von Proteinen in ihre korrekte dreidimensionale Formen, selbst wenn Zellen werden unter Stress von erhöhter Körpertemperatur , wie beispielsweise ein Fieber .
Grimes , sagte sie zunächst über die Aufnahme eines Studiums mit HSP70 , weil es ist eine allgemein bekannte Protein ein wenig skeptisch war , aber sie fand Mohanan anfängliche Daten faszinierend.
" Vishnu festgestellt, dass , wenn wir erhöht das Expressionsniveau von HSP70 , waren die NOD2 Crohn- Mutanten in der Lage, um bakterielle Zellwandfragmenten reagieren. Ein Markenzeichen der NOD2 -Mutationen ist die Unfähigkeit, zu diesen Fragmenten zu reagieren. Im Wesentlichen Vishnu fand ein Update für NOD2 , und wir wollten , um zu bestimmen , wie wir beheben. "
In weiteren Experimenten erstellt Mohanan eine getaggt - Wildtyp- NOD2 -Zelllinie , in dem NOD2 Ebenen nahezu erreicht das Niveau in der Natur (im Gegensatz zu "super" Ebenen, die eine künstliche Antwort zu stimulieren könnte ) und festgestellt, dass NOD2 wurde mehr stabilisiert und langsamer abgebaut wenn sie mit HSP70 behandelt. Tatsächlich erhöht HSP70 die Halbwertszeit von NOD2 um mehr als vier Stunden.
"Grundsätzlich hält das Protein HSP70 um - es ist irgendwie überwacht und schützt NOD2 , und hält sie vom Gehen in der zellulären Mülleimer " Grimes erklärt .
Die Forscher testeten drei menschlichen Zelllinien in ihrer Studie : Nierenzellen, Darmzellen und weißen Blutkörperchen . In der nächsten Phase der Studie, wird das Gewebe des Patienten durch eine Zusammenarbeit mit Nemours / AI untersucht werden duPont Klinik für Kinder zu bestimmen, ob NOD2 Ebenen über HSP70 -Expression gesteuert werden.
"Wir wollen herausfinden, warum die Mutation im NOD2 führt zu einem Anstieg in Entzündung ", Sagt Mohanan . " Im Moment haben wir begrenztes Wissen . Sobald der Signalmechanismus wird herausgefunden , werden wir den Schlussstein . "
Mohanan , der aus dem Bundesstaat Kerala in Südindien ist , zuvor wurde in der Gehirnkrebsforschung an UD beteiligt. Er ist Co -Autor eines Fachartikel im Bereich , aber wollte seine Kenntnisse und Fähigkeiten durch interdisziplinäre Studie zu fördern.
Wenn sich die Gelegenheit bot , mit Grimes zu arbeiten , sagt Mohanan er auf die Chance sprang . Er war der erste Doktorand an Grimes Labor -Gruppe am Institut für Chemie und Biochemie vor zwei Jahren , die nun auch 13 angehende Wissenschaftler , von Postdoktoranden und Doktoranden um Studenten anzuschließen. Grimes , die ihre Abschlussarbeit an der Princeton und Harvard haben , vor kurzem hieß ein 2014 Pew Scholar in den biomedizinischen Wissenschaften .
Basierend auf der zunehmenden Häufigkeit weltweit hat Morbus Crohn als aufstrebende globale Krankheit identifiziert worden. Allein in den Vereinigten Staaten, kann bis zu 700.000 Menschen betroffen sein , vor allem Jugendliche und junge Erwachsene zwischen 15 und 35 Jahren , nach dem Morbus Crohn und Colitis Foundation of America .
Identifizierung von Proteinen , die interagieren und zu stabilisieren NOD2 ist ein erster Schritt , um die Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung von Morbus Crohn , sagt der UD Forschungsteam .