Leben gerettet werden könnten durch Medikamente, die überschüssigen Schleim begrenzen

Atemwegserkrankungen , die beschränken Atem wie Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) sind weltweit verbreitet Killer. Aber keine wirksame Behandlung gibt , die Haupttodesursache bei diesen Bedingungen anzugehen - überschüssige Schleimproduktion .

"Es gibt gute Hinweise, dass das, was tötet Menschen mit schwerer COPD oder Asthma ist Schleim Behinderung der Atemwege ", sagt Michael J. Holtzman , MD, die Selma und Herman Seldin Professor für Medizin an der Washington University School of Medicine in St. Louis. " Es ist eine riesige , nicht gedeckten medizinischen Problem und wird nur in diesem Land und in der ganzen Welt zu. "

Nun Holtzman und seine Mitarbeiter haben die molekulare Weg für überschüssigen Schleim in den Atemwegen Zellen verantwortlich beschrieben sind und die Informationen verwendet werden, um eine Reihe von neuen Medikamenten, die diese inhibieren entwerfen.

Ihre Studie erscheint online in der Journal of Clinical Investigation .

Chronischen Atemwegserkrankungen , insbesondere COPD, ist die dritthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und weltweit. Rauchen und Exposition gegenüber Verschmutzung sind die Hauptursachen dieser Erkrankungen . Ähnliche Bedingungen, die die Atemwege beeinflussen , wie Asthma und Bronchitis , Gehören ebenfalls zu den häufigsten Ursachen von Krankheiten bei Erwachsenen und Kindern . Die Morbidität und Mortalität von diesen Bedingungen ist eng mit überschüssigen Schleim Produktion gekoppelt , dass die Atemwege blockiert und verhindert, dass die normale Atmung . Jedoch gibt es keine wirksamen Behandlungen, um die Überproduktion von Schleim der Atemwege ansprechen .

Im Rahmen der neuen Forschung, entdeckten die Wissenschaftler , dass eine kritische Signalmolekül , CLCA1 , hat eine besondere Rolle in der Schleim Weg . Sie zeigten, dass CLCA1 ermöglicht ein Protein IL-13 bekannt, die auf der Haupt Schleim -Gens in Zellen der Atemwege schalten . Die Forscher zeigten auch, dass CLCA1 braucht Hilfe von einem Enzym namens MAPK13 .

Zwar gab es keine bestehenden Medikamenten, die gegen MAPK13 gehandelt , sagt Holtzman gab es einige , die ein ähnliches Enzym als MAPK14 , die in der Struktur unterscheidet sich geringfügig bekannt zu hemmen.

"Wir könnten die Vorteile der MAPK14 Inhibitoren , die bereits bekannt waren, übernehmen ", sagt Holtzman . " Diese Medikamente binden an eine bestimmte Tasche in MAPK14 um seine Aktivität zu blockieren. Für MAPK13 , dass Tasche selbst hat einige Hindernisse so dass es überfüllt und härter , um den Zugang , so dass diese älteren Medikamente nicht in die Hosentasche passen , um die Aktivität zu blockieren. "

So Holtzman und sein Team gebaut Medikamente mit schlankeren Strukturen, die die Hindernisse und bessere Passform in die ProteintascheMAPK13 vermeiden konnte .

"Wir gemeißelt die Medikamente , so dass sie besser in der Lage, in der MAPK13 Tasche binden ", sagt Holtzman . "Und wir haben gezeigt, dass die neue Form in potenter und wirksame Blockade der Aktivität MAPK13 übersetzt . Es ist der Wirkstoffforschung , die Nutzen aus der Biologie und Chemie übernimmt , und es dauert ein ganz besonderes Team , das zu tun . "

In der Tat zeigen die Ergebnisse, dass einige ihrer neu gestalteten MAPK13 Inhibitoren reduzierte Schleimproduktion in Kulturen menschlicher Zellen der Atemwege durch das 100-fache .

Wichtig ist, sagt Holtzman , dass diese Arbeit musste in menschlichen Zellen durchgeführt werden , weil häufig verwendeten Labortieren haben unterschiedliche Verkabelung der Schleimproduktion Kreis . Beispielsweise waren MAPK13 Inhibitoren nicht wirksam in Mäusen , da andere Arten von CLCA und MAPK -Proteine ​​könnten weiterhin überschüssigen Schleim bilden .

"Wir haben erkannt , dass wir direkt in menschlichen Zellen zu arbeiten , um herauszufinden, das Kontrollsystem mussten ", sagt Holtzman . "Wir haben dann sah Lungen von Patienten mit sehr schwerer COPD , die in letzter Instanz der Lungentransplantation waren . In diesen kranken Lunge , fanden wir zu viel Schleim, zu viel CLCA1 und Über aktiviert MAPK13 . Was wir in isolierten menschlichen Zellen übersetzt beobachtet zu einer verheerenden Krankheit im wirklichen Leben. "

Über COPD und Asthma, sieht Holtzman auch eine mögliche Rolle für MAPK13 Inhibitoren in damit verbundenen Bedingungen mit überschüssigen Schleim Produktion, wie Mukoviszidose und auch die Erkältung.

"Der große Killer COPD ", sagt Holtzman . " Aber auch andere außer Schleim Bedingungen können auch lebensbedrohlich sein . Und wir wissen aus Studien, die virale Infektionen und Allergien Atmungs potente Aktivatoren des gleichen Weg für die Schleimproduktion . Da die neuen Inhibitoren würde in der oberen und unteren Atemwege aktiv sein sie beeinflussen können ein breites Spektrum von Erkrankungen der Atemwege . "