Melanom- Studien dominieren ESMO
Abstracts der Poster-Session markiert den aufstrebenden Bereich der intraläsionale Injektionen , um lokale und systemische Immunreaktionen in kutanen Melanomen zu induzieren. Zusammen, die COMBI- v und CoBRIM Studien , in der zweiten Presidential Symposium am Montag vorgestellten, zeigten, dass für fortgeschrittenem / metastasiertem Melanom Patienten mit BRAF -Mutationen , zwei Pathway-Inhibitoren beweisen besser als einer.
Kommentierte die Ergebnisse der beiden Phase -3-Studien , Reinhard Dummer , von der Universität Zürich und der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO ) Fakultätskoordinatorfür Melanome , sagte:
"Während der Monotherapie mit einem BRAF -Inhibitor wird derzeit als Standardbehandlung für Patienten mit BRAF - mutierten fortgeschrittenem Melanom betrachtet , die Daten aus diesen beiden Studien , zusammen mit Studiendaten präsentiert in diesem Jahr, liefern überzeugende Beweise dafür, dass die Kombinationstherapie mit entweder Dabrafenib und Trametinib oder Vemurafenib und cobimetinib wird die Standard- systemische Therapie für diese Patientenpopulation zu sein. "
Der Grund für die Kombinationstherapie ist, dass Tumoren entwickeln Resistenz gegen BRAF -Inhibitoren über die MAPK-Weg , der durch eine MEK-Inhibitor blockiert werden kann .
Die diesjährige ESMO Konferenz konzentrierte sich auf die neuesten Melanom Studien .
Für die CoBRIM Studie ( LBA5 ) wurden 495 Patienten randomisiert 1: 1 bis Vemurafenib zuzüglich der MEK-Inhibitor cobimetinib (n = 254) oder Vemurafenib allein (n = 239) . Die Ergebnisse zeigen, Patienten in der Kombination Arm erreicht eine mediane progressionsfreie Überleben von 9,9 Monate gegenüber 6,2 Monaten bei Vemurafenib allein (HR = 0,51 , 95% CI, 0,39 bis 0,68 P < 0,0001 ) .
Die Häufigkeit der vollständige und partielle Remission betrug 68 % für die Kombinationstherapie im Vergleich zu 45% für Vemurafenib (P <0,0001) und eine Zwischengesamtüberlebensanalysezeigte eine Verringerung der Gefahr des Todes von 35% zugunsten der Kombination Arm ( HR = 0,65 ; P <.05) .
Die komplette Remission ( vollständige Verschwinden der Krankheit ) betrug 10% mit der Kombination Arm gegenüber 4 % mit Vemurafenib allein. Während die Rate an Grad > 3 Nebenwirkungen größer für Personen, die unter der Kombinationstherapie (65 % versus 59%) waren , wurde kein Unterschied in der Häufigkeit von Nebenwirkungen , die zu Absetzen des Arzneimittels Studie gefunden.
Kombinationstherapie reduzierte die Rate der kutanen Plattenepithelkarzinom von 11% auf 3 % und der Keratoakanthom von 8% auf 1%.
" Nicht nur, dass die MEK-Inhibitor machen das Melanom reagieren besser , aber es diese besondere Nebenwirkung tatsächlich reduziert ", sagte Studie Moderatorin Statt McArthur von der Peter MacCallum Cancer Centre in Melbourne, Australien .
" Spannende Möglichkeiten, Umfang der Immunonkologiefür Melanome erweitern '
Für die COMBI- v -Studie ( LBA4 ) , von Caroline Robert vom Institut Gustave Roussy in Paris, Frankreich, präsentiert wurden 704 Patienten mit fortgeschrittenen BRAF -positiven Melanomen an die BRAF -Inhibitor Dabrafenib plus dem MEK-Inhibitor Trametinib randomisiert (n = 352) oder Monotherapie Vemurafenib (n = 352) .
Die Studie wurde für die Wirksamkeit gestoppt, wenn der einseitige P-Wert überschritten < 0,0107 , und der Zwischenanalyse wurde die primäre Analyse . Das mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 17,2 Monate mit Vemurafenib allein und nicht für die Kombination Arm ( HR 0,69 , 95% CI 0,53 bis 0,89 p = 0,005 ) erreicht. Das mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 11,4 Monate für die Kombination Arm gegenüber 7,3 Monate für die Monotherapie Arm ( HR 0,56 , 95% CI 0,46 bis 0,69 , P <0,001).
Darüber hinaus war die beste Antwort bestätigt, 64% mit der Kombination Arm im Vergleich zu 51% mit Vemurafenib allein (P <0,001). Auch Patienten vertragen die Kombination gut .
Grad 3 Toxizitäten waren 48% in der Kombination Arm im Vergleich zu 57% mit der Monotherapie und Hautkrebserkrankungentraten bei 1% der Patienten in der Kombination Arm im Vergleich zu 18% in der Monotherapie .
Eine dritte Studie ( LBA3 ) adressiert nivolumab in Patienten mit fortgeschrittenem Melanom , die auf die genehmigten Mittel fortgeschritten Ipilimumab und BRAF -Inhibitoren , für die es nur begrenzte Möglichkeiten. Nivolumab ist ein Prüfpräparat , vollständig humanen PD-1 Immun Checkpoint -Inhibitor, zum Kontrollpunkt Rezeptor PD -1 ( programmierten Zelltod -1) Protein, das auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen bindet . Wenn ein programmierter Zelltod 1-Ligand (PD - L1) - durch Krebszellen produziert - bindet an PD-1 , die T-Zelle stirbt über Aktivierung zu vermeiden. Nivolumab funktioniert durch die Verhinderung PD- L1 aus der Bindung an PD-1 , wodurch das Immunsystem stimuliert .
In der Phase-3- Open-Label -Studie , 405 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom , die am oder nach dem anti- CTLA-4 -Therapie und einer BRAF -Inhibitor bei der BRAF -V600-Mutation positive Krankheit fortgeschritten wurden randomisiert 2: 1 bis nivolumab (n = 268 ) oder Ermittler Wahl Chemotherapie (ICC) , entweder Dacarbazin oder Carboplatin plus Paclitaxel .
Die Ergebnisse zeigten, dass die objektive Ansprechrate von nivolumab 32% verglichen mit 11 % für die Chemotherapie , und die mediane Dauer des Ansprechens betrug 3,6 Monate im Chemotherapie-Arm und war nicht in der nivolumab Arm erreicht.
Die Antworten wurden unabhängig von der Vorbehandlung PD- L1 Expressionsstatus , BRAF -Mutationsstatus und vor anti- CTLA-4 benefit.Treatment mit dem PD1 Inhibitor wurde mit einer geringeren Häufigkeit von Nebenwirkungen im Vergleich zu ICC assoziiert wegen Drogen Seite beobachtet , mit Abbruch Effekte in 2,2% der nivolumab Gruppe auftretenden gegenüber 8 % der Chemotherapie-Patienten .
"Die beeindruckenden Daten über die Dauer der Reaktion deuten darauf hin, dass es signifikante Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens , wenn die Analyse dieser Daten ist reif ", sagte Weber.
Die Ergebnisse kommentierte , Olivier Michielin , von der Universität von Lausanne , sagte:
" Diese Ergebnisse zeigen, dass die PD -Blockade , im Gegensatz zu einer gemeinsamen und alte Dogma der Immuntherapie kann eine schnelle und tiefe Reaktionen sogar in fortgeschrittenen und sperrige Krankheit zu erzeugen. Öffnet Dieses aufregende neue Möglichkeiten , um den Anwendungsbereich der Immunonkologiezur Behandlung von erweitern Stadium I Melanom. "
PV -10 und V -TEC onkolytischen Virus- Immuntherapie Ergebnisse
Die Postersession " Melanom und anderen Hauttumoren " am Sonntag vorgestellten T- VEC onkolytischen Virus- Immuntherapie und PV -10, zwei intraläsionale Therapien für kutane Melanom wo Injektionen werden an führende Tumor Regression nicht nur in den injiziert Läsionen , aber auch in " Bystander " Läsionen darauf hindeutet , dass die Strategie wird die Verstärkung der Immunantwort. Talimogene laherparepvec (T- VEC ) ein Herpes simplex Virus Typ 1 abgeleitete Prüfpräparate onkolytischen Immuntherapie ; während PV -10 ist eine 10% ige Lösung des Farbstoffs Bengalrosa .
Abstract Nr 1120P vorgesehen die neueste Analyse der Phase-2- Studie zur Bewertung intraläsionale Injektion von PV -10 in 80 Patienten mit Stadium IIIB - IV Melanom. Der Grund für die PV -10 ist, dass das Mittel eine lokale Wirkung chemoablative wo es in Lysosomen verursacht lokale Nekrose, und dann bei einigen Patienten eine systemische Wirkung vermutlich immunologisch vermittelten werden. Studien haben steigt in T-Zellen in peripherem Blut nach Injektion, einschließlich CD8 , CD4, CD3 und NKT demonstriert.
Für die Untergruppe von 28 Patienten, die alle ihre Läsionen hatte injiziert PV -10 (dh hatte keine injizierten Läsionen) , das Plakat zeigte die Gesamtansprechrate betrug 71% (CI 51-87 %) mit 50% ein komplettes Ansprechen (CI 31-69 %). Die abstrakte zeigten weiterhin einen deutlichen Unterschied in das progressionsfreie Überleben nach Anzahl der Läsionen injiziert.
Die 28 Patienten, die alle ihre Läsionen injiziert hatte hatte eine progressionsfreie Überleben von 9,8 Monaten im Vergleich mit sieben Patienten mit einem Median von fünf unbehandelten Läsionen , die ein progressionsfreies Überleben von 6 Monaten.
" Das progressionsfreie Überleben von 9,8 Monate im Vergleich mit historischen progressionsfreie Überresten von weniger als 2,5 Monate für DTIC / TMZ ", sagte Sanjiv Agarwala , der erste Autor von St. Lukes Hospital und Health Network , Bethlehem, PA .
Solche Daten , fügte er hinzu, schlägt PV -10 signifikante progressionsfreie Überleben Effekte in der Phase -3-Studie zu liefern , aufgrund Q4 2014 zu starten " Die Zusammenfassung zeigt uns auch , dass wir wahrscheinlich die höchsten Antworten bekommen , wenn alle Läsionen eingespritzt wird. "
Zusätzliche Daten zeigten, dass für die 232 Läsionen, die eine komplette Remission erreicht , 121 benötigt eine einzige Injektion , 84 benötigt zwei Injektionen , 22 benötigt drei Injektionen und benötigt fünf vier Injektionen . " Die wenigen Injektionen in dieser Studie erforderlich Gutes für die Patienten-Compliance mit PV -10- Behandlung", sagte Eric Wachter, ein Autor des Plakats.
Abstrakt 1102P berichtete über eine Verlängerung der Phase-3- Optim Studie bei Patienten mit unresected Stage IIIB - IV Melanom , die auf der ASCO 2014 hat gezeigt, dass das mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 23,3 Monate in der T- VEC -Arm versus 18,9 Monate in der Granulozyten- Makrophagen-Kolonie- -Förderung Faktor (GM- CSF) Arm ( HR 0,79 , p = 0,051 ) .
Die Erweiterung Studie wurde an Patienten , die nicht über klinisch relevante fortschreitende Krankheit oder hatte eine komplette Remission und dann entwickelt eine neue Läsion innerhalb von 12 Monaten ab dem Ende des letzten Behandlung zur Verfügung gestellt . Insgesamt wurden 31 Patienten in die Studie aufgenommen Erweiterung , darunter drei aus der GM-CSF- Arm und 28 von der T- VEC Arm , die auf randomisierten Behandlung für bis zu 12 Monate fortgesetzt.
Die Ergebnisse zeigten, dass die beste Gesamtantwortenbei sieben Patienten verbesserte sich im T- VEC Arm mit fünf Patienten, die eine partielle Remission in der Hauptverhandlung Erreichung vollständige Antworten und zwei Patienten, die ein stabiles Krankheitsbild in der Hauptverhandlung Erreichung vollständige Antworten hatte.
Darüber hinaus waren die berichteten unerwünschten Ereignisse Grad 1 oder 2 in Schweregrad und nicht zu einem Abbruch führen , nur mit dem Grad 3 Nebenwirkungen waren lokale Cellulitis an der Injektionsstelle .
"Wir waren in der Lage, dass bei einigen Patienten , deren Erkrankung zurück wir sie wieder in Remission durch Re- herausfordernd sie mit dem Mittel erhalten zu zeigen. Wir zeigen auch, dass T- VEC war sehr erträglich ohne zusätzliche Toxizität Belastungen für die Wiedereinleitung ", sagte Studienautor Kevin Harrington, vom Institute of Cancer Research in London, UK.
Geschrieben von: Janet Fricker