Tumore werden hochmaligne , wenn sie die Möglichkeit, anderen Geweben und Metastasen bilden besiedeln erwerben. Und stellt ein mögliches Ziel für Therapie - LMU -Forscher haben ein Faktor, der Metastasierung von Dickdarmtumoren fördert identifiziert.
Das Protein c -MYC , wird als ein Masterregler bezeichnet, da er steuert die Aktivität von Hunderten von Genen , einschließlich vieler , die Zellwachstum und die Zellproliferation anzutreiben. Genetische Veränderungen, die seine eigene Regelung stören müssen daher schwerwiegende Folgen für Gewebshomöostase und oft zu Krebs führen . Denn in den meisten Krebsarten findet man Mutationen, die c - myc-Gen hyperactivate . Außerdem spielt die c- Myc-Protein eine entscheidende Rolle bei der Metastasierung - die Aussaat von Satelliten Tumoren in anderen Geweben , die von Zellen aus der primären Tumor - Weil es stimuliert auch die sogenannten epithelial- mesenchymalen Übergang ( EMT) . Infolgedessen wandelt hyper c -MYC Tumorzellen, die nicht-invasiv in den Grenzen einer Epithelschicht proliferieren in mobile Zellen mit metastatischen Potential , dass das Epithel zu verlassen und eindringen können , und neue Tumore in entfernte Gewebe .
"Verwenden Darmkrebs als Modell haben wir uns gefragt, ob das Protein ZNF281 , die wir gezeigt, dass mit c -MYC in einer früheren Studie zu interagieren , spielt eine Rolle im Prozess der Metastasierung ", sagt Professor Heiko Hermeking des Instituts für Pathologie an der LMU , deren Arbeit konzentriert sich auf die molekularen Grundlagen der Krebsentstehung . Da war wenig über die Mechanismen, die die ZNF281 Gen selbst steuern bekannt , er und seine Arbeitsgruppe nahm einen genaueren Blick auf seine regulatorischen Segment oder Promoter . ihre Ergebnisse zeigten, dass ZNF281 ist an der Nabe einer komplexen Funktionsnetzwerk , das tatsächlich einen signifikanten Einfluss auf das Tumormetastasen .
" Die ZNF281 Promotorsequenz enthält mehrere Bindungsstellen für die Schnecke Protein , das wiederum bei der Umsetzung des EMT von c -MYC ausgelöst beteiligt ist , und wir konnten zeigen, dass die Metastasierung fördernde Rolle der SNAIL hängt von seiner Fähigkeit zu binden die ZNF281 Promoter ", sagt Hermeking . Zusätzlich zeigten die Forscher , dass die ZNF281 Protein selbst aktiviert Schnecke, damit die Einrichtung einer positiven Rückkopplungsschleife , die ihren eigenen Ausdruck weiter erhöht. Allerdings ZNF281 auch direkt aktiviert andere Gene , deren Produkte treiben die EMT , so dass ihre Rolle bei der Schaffung neuer Tumoren in entfernte Gewebe ist nicht allein abhängig von seiner Interaktion mit Schnecke.
ZNF281 ist für Metastasen
Die Menge des in den Zellen ZNF281 wird normalerweise durch die Wirkung der MikroRNA miR- 34a, einen kurzen RNA-Molekül, dessen Synthese durch einen Mechanismus, bekannt als RNA-Interferenz inhibiert beschränkt. Die Transkription von miRNA - 34a Gen wird wiederum von SNAIL gehemmt. Somit wirkt SCHNECKE auch auf dieser Stufe , um die Konzentration ZNF281 in der Zelle zu erhöhen. Frühere Arbeiten durch Hermeking Gruppe hatte , die die Transkription von miR- 34a wird von der Tumorsuppressor p53 induzierten gezeigt und dass diese Interaktion ist ein Teil eines Schutzmechanismus , der die EMT hemmt und verhindert somit Metastasierung. SNAIL fördert daher Metastasierung durch die Stimulierung der Produktion des ZNF281 Protein über zwei verschiedene Mechanismen . Es aktiviert die Transkription der Messenger-RNA (mRNA) Kodierung ZNF281 , und Expression des miRNA - 34a, die sonst die Synthese ZNF281 vom ZNF281 mRNA gerichtet verhindern würde drückt . Diese Art von Zwei-Säulen- Regulationsmechanismus wird als Feedforward- Regelung bezeichnet.
Die Forscher bestätigt die zentrale Rolle bei der Metastasierung ZNF281 durch den Nachweis , dass bei Mäusen , Darmkrebs Zellen, die das Protein fehlt, ZNF281 nicht in die Lunge metastasieren . " Die Hemmung der Metastasierung ZNF281 verhindert , zumindest bei Mäusen . So könnte es möglich sein , die Bildung von neuen Metastasen zu hemmen oder zu beseitigen vorbestehenden diejenigen mit therapeutischen Mitteln gegen ZNF281 gerichtet " Hermeking abschließend. " Darüber hinaus ist die Anwesenheit von ZNF281 in Primärtumoren kann als prognostischer Marker , die man um die Wahrscheinlichkeit von Metastasen nach der chirurgischen Entfernung des Primärtumors erscheine schätzen können verwendet werden. " Hermeking und seine Kollegen hoffen nun die Rolle ZNF281 definieren und somit seine als ein Ziel für eine antimetastatische Arzneimittel , genauer .