Bis jetzt - Das Protein in Zellen , die am häufigsten treibt die Entwicklung von Krebserkrankungen hat Wissenschaftler Bemühungen, ihn seit drei Jahrzehnten blockieren entzogen .
Unter Verwendung einer neuen Strategie haben UC San Fran Forscher bei der Herstellung kleiner Moleküle irreversibel Ziel eine mutierte Form dieses Proteins , genannt ras, ohne die Bindung an der normalen Form gelungen . Diese Funktion unterscheidet die Moleküle von allen anderen gezielte medikamentöse Behandlungen bei Krebs, so die Forscher .
Wenn auf die menschliche Lungenkrebszellen in Kultur gezüchtet getestet , effizient getötet die Moleküle die ras -driven Krebszellen.
Ras abnormal in etwa drei von zehn Krebsarten. Es ist die am häufigsten aktivierten Protein in Lungentumoren , die führende Krebstodesursache in den Vereinigten Staaten sowie in Darmkrebs , Die dritthäufigste Todesursache durch Krebs . Ras auch in einer großen Mehrheit der Bauchspeicheldrüsenkrebs , die fast immer tödlich sind , und die vierthäufigste Ursache für Krebstod mutiert.
Das Protein wurde lange als ein offensichtliches Ziel für medikamentöse Behandlung bei Krebs angesehen , aber seit den 1980er Jahren Wirkstoffkandidaten von mehreren Unternehmen entwickelt, um ras -Funktion nicht verdeckt wurden in klinischen Studien gescheitert.
Die UCSF Forschungsgruppe von Kevan Shokat , PhD, ein Howard Hughes Medical Institute Investigator und Vorsitzender der UCSF Abteilung Zelluläre und Molekulare Pharmakologie , entworfen kleiner Moleküle geführt , die irreversibel in einer bisher unbekannten , in der Regel nur von kurzer Dauer , die angezeigt Tasche befestigen ras auf dem Mutantenprotein , wie es seine Form ändert . Ihre Arbeit wurde online in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.
Viele erfahrene Pharmachemikerwar gekommen, um ras als undruggable Zusammenhang sagte Shokat . Unter den gescheiterten Strategien waren konventionellen Ansätzen bei der Entwicklung kleiner Moleküle mit dem Molekül namens GTP , die natürlich aktiviert ras in der Zelle konkurrieren sollen. GTP bindet so fest an ras , dass es schwierig für jedes Medikament durch seine Bindung statt und Sperraktivierungskonkurrieren.
Aber angesichts ihrer Bedeutung und die Tatsache , dass nur wenige neue Krebszielewurden vor kurzem festgestellt , Pharmaunternehmen haben begonnen, geben ras Forschung eine Chance.
In seiner normalen Form spielt ras eine Schlüsselrolle bei der das Zellwachstum. Wenn es mutiert ist , und somit in unkontrollierter Weise aktiviert , eine Kette von Ereignissen in eine löst es Tumor Zelle, die abnorme Aktivierung oder Hemmung von anderen Genen , die dann zu fördern Krebs umfasst . Einige der Proteine, die von diesen nachgeschalteten Genen kodiert wurden durch das Versprechen Behandlungen jetzt in klinischen Studien ausgerichtet. Aber Tumoren mit abnormen ras häufig nicht gut auf diesen Einzeltherapien und schob die Forscher verschiedene Kombinationen von Arzneimitteln zu bewerten.
Die neueste Errungenschaft rechtfertigt ferner ein erneutes Interesse an ras in der Krebs -Forschung und pharmazeutischen Industrie , so Frank McCormick , PhD , FRS, einem Experten für Krebs Biochemie , dem Gründer von Onyx Pharmaceuticals , Direktor des Helen Diller Familie Comprehensive Cancer Center an UCSF , und jetzt ein Führer einer neuen , 10 Millionen US-Dollar - pro - Jahr -Initiative startete in diesem Jahr von der National Cancer Institute , um ras Ziel.
" Krebs durch ras angetrieben sind die am schwierigsten zu behandeln sind und aus anderen zielgerichteten Therapien ausgeschlossen, da sie nicht zu reagieren", sagte McCormick . " Dr. Shokat und sein Team haben eine brillant innovative Herangehensweise an dieses schwierige Ziel zum ersten Mal getroffen , und haben eine Strategie für die Ausrichtung einer mutierten Form von ras mit exquisiten Spezifität entwickelt. "
Zwei Prozent aller Krebsarten haben die spezifische Mutation in der Studie gezielte einschließlich 7 Prozent aller Fälle von Lungenkrebs , nach Shokat . "Wir sind zuversichtlich , dass unsere Ergebnisse können als Ausgangspunkt für die WirkstoffentdeckungBemühungen gezielt diese spezifische Mutation , und eventuell andere Mutationen zu dienen ", sagte er .
zusätzliche Hintergrund
Ein mutiertes ras-Gen ist die wesentlichste menschliche " Onkogen ", eines, in dem kleine Änderungen in das Gen die DNA, die die Form und Funktion des Proteins ist kodiert , oder die Menge an Protein produziert ändern ihren genetischen Bauplan und so . Die Änderung wandelt das Protein von einem der die Führung ein normales Wachstum und Entwicklung hilft in eine, die abnorme Wachstum antreibt.
In einigen Fällen kann eine Mutation, die aus schaltet nur einer der DNA-Bausteine gemeinsam sequenziert , um ein Gen zu machen die Funktion des resultierenden Proteins zu verändern und zu Krebs führen .
Scores von Onkogenen jetzt bekannt sind, aber nach Shokat , " Ras war eigentlich der erste menschliche Onkogen gefunden, durch eine einzelne Punktmutation aktiviert werden. Die Menschen haben den Drogen jeden Teil ras versucht und sah jeden Winkel auf sie und geschirmt eine Million Verbindungen und nie etwas , dass es gut hemmt gefunden. "
Shokat und Kollegen entwickelt Moleküle, die die Aktivität von ras , in dem eine einzelne Punktmutation führte zu einer Änderung in einer bestimmten Aminosäure unter den Hunderten , die zu verbinden und zu falten, um Form und Funktion des Proteins zu bestimmen, zu hemmen. Die arzneistoffähnlichen Molekülen hängt von der Bindung an ein Cystein Aminosäure, die ungewöhnlich vorhanden in der Nähe der neu identifizierten Tasche in den mutierten ras ist .
Shokat wird nach der bestmöglichen ras -Inhibitor aus der Studie als Vorlage für die weitere Arzneimittelentwicklung kommen . UCSF hat ein Patent Deckung dieses Leitsubstanz angewendet und lizenziert geistiges Eigentum zu Araxes Pharma , ein neues Unternehmen mitbegründet von Shokat zu Entwicklung eines Medikaments zu fördern , um ras Ziel. Das Start-up hat eine Partnerschaft mit Centocor , eine Tochtergesellschaft von Johnson gebildet
Da die Moleküle Forschungsgruppe erstellt Block Shokat einzige eine Mutante , Krebs - Fahrt Form von ras, und nicht die normalen ras in den Zellen der gesunden Gewebe gefunden , nach diesem Ansatz ein Medikament entwickelt, sollte große Spezifität bei der Ausrichtung der Krebs während schonende normalem Gewebe , sagte Shokat .