Aktivierung von beta-Catenin , das primäre Mediator der allgegenwärtigen Wnt-Signalweg , verändert das Immunsystem in anhaltenden und schädlichen Weise , ein Team von Chicago - Forscher zeigen, in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine .
Eine Erhöhung der Beta-Catenin in bestimmte Arten von T-Zellen - einer Klasse von weißen Blutkörperchen - Ursachen chronischer Entzündung im Darm und Kolon, was schließlich zu Krebs. Der gleiche Mechanismus wird von Darmkrebs um sich zu verbreiten. Die Forscher kombinieren Daten von Patienten mit Colitis oder Darmkrebs mit Studien in Maus-Modellen der Krankheit , den Mechanismus dieses Übergangs zu entwirren.
"Wir konzentrierte sich zunächst auf diesen Prozess in Maus-Modellen der erblichen Darmkrebs ( Polyposis ), aber der Durchbruch kam, als wir gingen , um Patienten zu sehen", sagte der Studie Principal Investigator , Fotini Gounari , PhD, Associate Professor für Medizin an der Gwen Knapp Zentrum für Lupus und Immunologie Forschung an der University of Chicago. " Biopsierten Geweben von ulcerosa Patienten enthaltenen T-Zellen mit einem hohen Grad von Beta- Catenin . Wenn wir untersuchten Blut von Kolon - Krebspatienten , fanden wir den gleichen Weg in beiden herkömmlichen T-Zellen und regulatorische T-Zellen aktiviert. "
Frühere Arbeiten durch das Team hat gezeigt, dass eine Untergruppe von T-Zellen als Schutz regulatorischen T-Zellen oder Tregs bekannt - die in der Regel eine Entzündung zu unterdrücken - schaltet Funktionen in Patienten mit Dickdarmkrebs um Entzündungen fördern und zu verbessern Tumor Wachstum.
Die aktuelle Studie zeigt auf Beta-Catenin als Hauptschuldige. Die Forscher fanden Montage Mengen dieses Proteins in T -Zellen von Patienten mit lang anhaltendem Colitis ulcerosa und Darmkrebs. Wenn Gounari und Kollegen gentechnisch veränderte Mäuse , so dass ihre T-Zellen exprimiert hohe Beta-Catenin , waren die Mäuse sehr anfällig für Darmkrebs.
Die Feststellung, " war eine Offenbarung ", sagte Gounari . Aktivierung dieses Signalwegs scheint ein auslösendes Ereignis für Darmkrebs , das dann durch unkontrollierte Entzündung in der Tumorumgebung zugeführt werden.
Normalerweise ist eine Entzündung im Darm durch die Wirkung von T-Helfer- 17 ( TH17 ) Zellen erhöht und durch Treg drückt. Diese Balance ist wichtig für die Aufbewahrung Mikroben im Darm in Schach und für das Wachstum von Zellen stimuliert bei der Gewebereparatur . Doch in Darmkrebs, eine deutliche Reihe von regulatorischen T-Zellen , die pro-inflammatorische Eigenschaften aufweisen , erweitert schnell und stört das Gleichgewicht .
"Wir haben jetzt Beweise, dass Beta-Catenin ist ein Schlüsselmolekülfür die Expansion beider TH17 -Zellen und pro-inflammatorischen Tregs ", sagte Gounari .
Mit ihrem einzigartigen Maus-Modellen waren Gounari und Kollegen in der Lage, necken neben einige der Mechanismen, die pro-inflammatorischen T-Zellen erzeugt. Sie fanden, dass Beta-Catenin -Signalisierung initiiert eine Kaskade von Ereignissen in beiden herkömmlichen T-Zellen und Treg die das Chromatin -Organisation und die Art der Gene, die durch T-Zellen verändert . Diese Änderungen können ein Protein namens RORγT die zuvor bekannt war , um die Differenzierung der Zellen zu steuern TH17 .
"Es ist wie ein Tsunami ", sagte der Zusammenarbeit Partner Khashayarsha Khazaie , PhD, Professor für Immunologie an der Mayo Clinic . " Wenn Sie sowohl Ihre herkömmlichen T-Zellen und machen Tregs proinflammatorische , dann haben Sie es geschafft . Sie haben die Kontrolle in einem schlechten Weg verloren."
Verständnis des Prozesses werden Möglichkeiten, um bei vielen Krankheiten einzugreifen , schlagen die Autoren vor .
"Wir wollen , um die Signale zu stören ", sagte Gounari . " Es gibt Inhibitoren in der Entwicklung , die RORγt blockieren oder selektiv unterbrechen den Wnt-Signalweg in T-Zellen. Wenn Sie könnten den Weg zu blockieren genug , um das Gleichgewicht wieder normal zur Spitze, die möglicherweise verhindern konnte entzündlichen Darmerkrankungen und helfen, die Kontrolle Darmkrebs. "
"Aktivierung von beta- Catenin in T-Zellen ist unwahrscheinlich, dass diese Krankheiten beschränkt sein und wird wahrscheinlich in anderen Autoimmunkrankheiten und Krebsarten vorkommen , so kann es breite Perspektiven für die Therapie einer Reihe von chronischen und oft tödlich verlaufende Krankheiten sein", fügt .
Es ist immer noch viel zu tun , betonen die Forscher. Sie hoffen, mehr darüber, wie beta-Catenin produziert Chromatin- Veränderungen, die normale Immunfunktion zu stören, wie dieses System mit dem microbiome in Wechselwirkung zu lernen und die besten Ziele für die Therapie zu bestimmen.
Aber sie einen wichtigen Schritt getan haben . " Die Aufklärung der molekularen Mechanismen , die die Lymphozyten- Balance zu proinflammatorischen Verlagerung von entzündungshemmenden ", schrieben sie , " wird erwartet, dass Diagnose und Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Krebs zu verbessern. "