Bösartige Tumoren stellen eine erhebliche Bedrohung für das Überleben vor allem, weil sie mobilen Zellen, die Tochtergeschwülste in anderen Geweben bilden können zu vergießen. Dieses Verfahren erfordert eine grundlegende Änderung im Charakter der Zellen in der primären Tumor , Soweit die Mitglieder einer lokalen Zellmasse ist zu aktiv wandernden Zellen , die in die umliegenden Gewebe und in Blutgefäße einzudringen , und schließlich in entfernten Geweben absetzen umgewandelt werden. Eine wachsende Zahl von Hinweisen darauf hin, dass Entzündungsreaktionen zu fördern , wie zelluläre Transformation . Das Protein Interleukin-6 (IL-6 ) zu einem Spiel eine wichtige Rolle bei entzündlichen Signalisierung bekannt. IL -6 ist ein Cytokin, ein Signalmolekül , das sowohl durch Immunzellen und Tumorzellen produziert und sezerniert wird , und bindet sich spezifisch an einen Rezeptor (IL- 6R) , die auf den Oberflächen von vielen Zelltypen gefunden wird . " Da haben wir nun gezeigt , auch kurze Exposition gegenüber IL-6 kann auf langanhaltende Veränderungen führen Darmkrebs Zellen, die ihre Mobilität zu verbessern und somit ihre metastasierenden Potential ", sagt Heiko Hermeking der LMU Institut für Pathologie .
Kurze RNA-Stränge unter Metastasen
Hermeking und seine Kollegen, die die funktionale Basis für diese Wirkung von IL-6 zu entdecken. Verwendung von Zellkulturen aus Colonkarzinomen abgeleitet , fanden sie, dass IL-6 ist ein Teil einer Rückkopplungsschleife , die auch eine kurze RNA , MikroRNA - 34a ( miR- 34a) . Es stellt sich heraus , dass miR- 34a spielt eine zentrale Rolle bei der Unterdrückung der Produktion von Tumor - fördernden Proteinen , und dadurch dient normalerweise Tumorgenese und Metastasen zu hemmen. Aber Hermeking erklärt: " Aktivierung von IL -6R bei Bindung von IL-6 im wesentlichen deaktiviert diese Hemmmechanismus . Dies geschieht durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors STAT3 , die wiederum hemmt die Expression der miR- 34a -Gens durch direkte Bindung an sie . " Da die Hermeking Labor konnte zeigen , ist Ausdruck des IL -6-Rezeptor selbst von miR- 34a direkt unterdrückt. Daher Verlust der MikroRNA führt zur Überproduktion des Cytokinrezeptors . Zusammengenommen , IL- 6R und miRNA - 34a bilden eine Rückkopplungsschleife, und je nachdem, ob miR- 34a oder IL- 6 in Überschuß vorhanden ist, werden tumorfördernde Gene entweder reprimiert oder aktiviert.
Die Rückkopplungsschleife ist in vivo
Entzündung ist mit einer erhöhten Sekretion von IL-6 verbunden. Die neu gekennzeichnet Signalmechanismus , der zwischen IL- 6R und miR- 34a über STAT3 wirkt stellt daher eine funktionale Verbindung , die erklären, wie chronische Entzündung erleichtert die Bildung von Metastasen hilft . "Wir haben die Bedeutung dieser Verbindung in einem Mausmodell System gezeigt , das auf der Verwendung eines miR- 34a -defizienten Mausstamm , die wir erzeugt haben. In einer Zusammenarbeit mit Professor Florian Greten ( Georg -Speyer-Haus , Frankfurt / M . ) haben wir festgestellt, dass diese mutierten Mäusen zeigen eine erhöhte Neigung zu entzündungsbedingten Tumoren zu entwickeln ", so Hermeking . Bemerkenswert ist, diese miR- 34a -defizienten Tumoren in benachbarte Gewebe , die nicht in normalen Mäusen beobachtet wurde überfallen . Verwendung von kultivierten Zellen aus menschlichen Tumoren der Brust und der Prostata stammen, bestätigt sie, dass die IL6R / STAT3 / miR- 34a -Rückkopplungsschleife ist auch in anderen Tumorarten aktiviert. " Darüber hinaus Analyse von Tumorproben von großen Kohorten Darmkrebs Patienten zeigte , dass die Aktivierung der Schleife mit Metastasierung " , berichtet Hermeking .
Die neuen Ergebnisse zeigen, dass miR- 34a Inaktivierung trägt zur Metastasenbildung durch die Aktivierung des onkogenen IL -6R / STAT3 Signalweg. Die Entdeckung dieser Feedback-Mechanismus bietet auch eine Reihe von Zielen für therapeutische Intervention. Neben STAT3 und IL-6, die bereits von einer Reihe von Antitumormitteln ausgerichtet sind , die neue Studie wird die Aufmerksamkeit auf das Potential der miR- 34a als weiterer Schwerpunkt der Entwicklung von Arzneimitteln für die Behandlung von metastasierendem Colontumoren . " Wir haben bereits gezeigt, dass die miR- 34a Gen wird oft epigenetisch durch CpG -Methylierung in Tumoren, die eher zu . Der Nachweis von miR- 34a Inaktivierung kann daher eine nützliche prognostischer Marker metastasieren sind inaktiviert ", so Hermeking .