UT Southwestern Medical Center Krebsforscher haben ein Molekül , das selektiv und irreversibel beeinträchtigt die Aktivität eines mutierten Krebs-Gen in 30 Prozent der Tumoren häufig gefunden.
Das Molekül , SML - 8-73-1 (SML) , stört das KRAS-Gen oder Kirsten Ratte Sarkom virales Onkogen Homolog . Das Gen produziert Proteine, so genannte K- Ras , dass der Einfluss , wenn Zellen sich teilen . Mutationen im K- Ras kann in normalen Zellen führen Teilung unkontrolliert und Drehen krebsartig . Diese Mutationen werden insbesondere bei Krebserkrankungen der Lunge , Bauchspeicheldrüse und Dickdarm . Außerdem Menschen, die das mutierte Gen reagieren weniger auf die Therapie.
Forscher haben erfolglos versucht, ein Medikament zur K- Ras seit rund 30 Jahren zu verhindern entwickeln .
" RAS- Proteine, einschließlich KRAS nicht " druggable " Trotz viel Mühe aus Wissenschaft und Industrie seit vielen Jahrzehnten ", sagte der leitende Autor Dr. Kenneth Westover , Assistant Professor für Radioonkologie und Biochemie, und ein Mitglied der UT Southwestern die Harold C. Simmons Cancer Center.
" Wir untersuchen irreversible Inhibitoren als eine Lösung , die wir glauben, dass der Weg für die Entwicklung von KRAS -bezogene Verbindungen mit therapeutischem Potential und vielleicht Verbindungen, die andere RAS -Familie Proteine an Krebs gezielt zu ebnen ", sagte Dr. Westover .
Dr. Westover funktioniert sowohl als Arzt als Mitglied der Lunge Radioonkologie -Team an der Simmons Cancer Center, und als Forscher . Die Westover Labor untersucht die molekularen Grundlagen von Krebs mit einem Auge in Richtung der Entwicklung Verbindungen, die Krebsbiologie zu stören , und deshalb potenziell zu Therapeutika geworden . Dr. Westover Labor wurde als besonders Targeting KRAS- da dieses Gen ist das am häufigsten mutierte Onkogen bei Krebs.
Aufbauend auf früheren Arbeiten , Dr. Westover und Kollegen Forscher verwendet eine Technik namens Röntgen-Kristallographie , um festzustellen, was passiert, wenn SML auf KRAS in 25.000 der neuen Fälle hinzugefügt Tragen der G12C Mutation , ein Markenzeichen der Tabak -assoziierten Lungenkarzinom und Gegenwart von Lungenkrebs in den USA jährlich .
Forscher fanden heraus , dass SML irreversibel an mutierten KRAS , so dass die KRAS G12C inaktiv. SML konkurriert mit Molekülen, die KRAS natürlich bindet , genannt GTP und GDP und kann nicht entfernt werden , auch wenn GTP und GDP auf sehr hohem Niveau vorhanden sind. Dieses Attribut macht SML ein irreversibler Inhibitor - weder das BIP noch GTP sind in der Lage , es zu erledigen und an seine Stelle .
Die Forscher dann verwendet eine Technik namens Massenspektrometrie , um festzustellen , dass SML ist nicht nur unumkehrbar , aber selektive - Bindung nur KRAS und nicht die rund 100 weitere Mitglieder der RAS -Protein-Familie , die sehr ähnliche Strukturen haben .
"Wir glauben, SML kann das erste irreversible , selektiver Inhibitor des KRAS sein", sagte Dr. Westover , der UT Southwestern mit Mitteln aus dem staatlich geförderten Cancer Research and Prevention Institute of Texas rekrutiert wurde . "Als nächsten Schritt werden wir die Verbesserung der SML Verbindung zu Studien mit lebenden Krebszellen und schließlich Tieren und Menschen zu erleichtern. "