" Wenn du einen Alligator vom Beißen Sie behalten möchten , können Sie den Mund zu binden. Wir haben einen anderen Ansatz : Wir stellen einen Stock in den Mund , um sie offen zu halten " .
Wenn aktiviert, kann das Protein namens Ral fahren Tumor Wachstum und Metastasierung in mehreren menschlichen Krebsarten, einschließlich Pankreas , Prostata, Lunge , Dickdarm und Blase. Leider Arzneimittel, ihre Aktivität zu blockieren sind nicht verfügbar. . Eine Studie, veröffentlicht heute in der Fachzeitschrift Nature nutzt einen neuartigen Ansatz , um die Aktivierung dieser Ral Zielproteine : "Wenn man einen Alligator vom Beißen Sie behalten möchten , können Sie den Mund binden nahmen wir einen anderen Ansatz - wir setzen einen Stock in den Mund , um sie offen zu halten ", sagt Dan Theodorescu , MD, PhD, Professor für Urologie und Pharmakologie , Direktor der University of Colorado Cancer Center und leitende Autor der Studie , der ein multidisziplinäres Team von Forschern an der Universität von Colorado , Indiana führte University, der University of Virginia und der Yale University.
Die Studie verwendet ausgefeilte Computermodelle , um die Struktur des Ral Protein in seiner "inaktiv" Form zu untersuchen, die sich speziell für die Veränderungen in dieser Struktur , wie das Protein wurde "aktiv". Es stellte sich heraus , dass "inaktiv" Ral hat einen Hohlraum, wenn das Protein aktiv wird ausgeblendet. Dies war der "Mund" und jetzt Theodorescu und Kollegen brauchte die "kleben" .
Die Suche nach dem Stick erforderlich unter Verwendung eines Computers zu 500.000 Verbindungen in diesem Hohlraum, der in 88 Kandidaten kleine Moleküle, die zu inaktiven Ral binden und seine Aktivierung verhindern könnten resultierte andocken. Die Forscher nahmen die Ergebnisse der menschlichen Krebszellen , die Behandlung dieser mit den Verbindungen zu sehen, die in der größten Reduktion des Ral Aktivierung geführt. Eine Handvoll von Verbindungen hervorgegangen aus der Gruppe, wie vor allem in der Lage, Ral Aktivierung in Lungenkrebszellen zu reduzieren.
Weitere Tests bewertet die Verbindungen Fähigkeiten , um das Wachstum von menschlichen Krebszellen in Suspension langsam - einen Proxy für Metastasierung. Einem Molekül , erwies RBC8 erfolgreichsten in dieser Hinsicht. Zur weiteren Verfeinerung der Arbeits Molekül das Team Derivate von RBC8 zum Elternmolekül synthetisiert und diese Derivate , festgestellt, dass sie eine Verbindung BQU57 markiert war sehr effektiv.
Als nächstes bewegt Tests die menschliche Lungenkrebszellmodellenin Mäusen mit die große Frage ist , ob Zellen im Tiermodell würde in einer Weise, dass die Verbindung , um schließlich eine potenzielle Medikament in Krebspatienten zugelassen nehmen BQU57 . In anderen Worten würde , was in einer Schale auch in einem Tier arbeiten gearbeitet ?
Sicher genug, Stunden nach der Dosierung , BQU57 hatte Tumorgewebe eingetragen. Nicht nur war es Tumorgewebe aufgenommen, aber die Arzneimittel verlangsamt das Wachstum dieser Tumoren. Die Analyse zeigte , dass BQU57 war die Aktivierung von Ral in behandelten Tumoren gestoppt.
"Wir brauchen immer noch , diese Verbindungen zu optimieren und dann zeichnen diese Mittel zur Toxizität bei verschiedenen Tierarten und deren optimale Route der Lieferung, wie oralen oder intravenösen , bevor er in die Klinik zu bestimmen ", sagt Theodorescu . " Aber wir sehen diese Arbeit als wertvoller erster Schritt in der Entwicklung einer neuen Klasse von Therapeutika in Ral gerichtet ist. Das Konzept der Zielstellen auf Proteine, Zusammenbruch bei Aktivierung und dessen Zusammenbruch ist für die Aktivierung erforderlich , könnten im Prinzip verwendet werden Drogen an andere Proteine Fahr menschlicher Erkrankungen sowie Ziel zu entdecken. "