die Hälfte von Melanom Patienten mit BRAF-Mutation haben eine positive Reaktion auf die Behandlung mit BRAF -Hemmer, aber fast alle der Patienten entwickeln Resistenzen gegen die Medikamente und Erfahrung Fortschreiten der Krankheit .
Nun, eine neue präklinischen Studie online veröffentlicht vor Druck im Journal of Clinical Investigation von Penn Medicine Forscher fanden heraus, dass in vielen Fällen die Wurzel des Widerstands in einer nie zuvor gesehenen Autophagie -Mechanismus durch die BRAF -Inhibitoren vermurafenib und Dabrafenib induzierte liegen . Autophagie ist ein Prozess, durch den Krebszellen zu recyceln wesentlichen Bausteine zur weiteren Wachstum voranzutreiben. Blockieren diesen Weg mit der Antimalariamittel hydroxycholoroquine ( HCQ ) fanden die Autoren und die BRAF -Inhibitoren in der Lage, ihre Arbeit besser zu machen.
"Diese Studie öffnet die Tür für die Kombinationstherapie mit BRAF -Hemmer und Autophagie -Inhibitoren, die nicht tief als therapeutische Option für Patienten, deren Tumoren resistent sind erforscht worden sind ", sagte Ravi K. Amaravadi , MD , Assistant Professor für Medizin in der Abteilung der Hämatologie / Onkologie an der Perelman School of Medicine und Ko- Vorsitzender der Cancer Therapeutics Program an der Penn Medicine Abramson Cancer Center. " Hier zeigen wir , dass die BRAF -Inhibitoren induziert Autophagie als eine Möglichkeit , um den Zelltod zu entkommen , die uns Hinweise, wie man mit diesem Mechanismus der Resistenz stören und Verbesserung der Ergebnisse für diese Patienten gibt . "
Basierend auf diesen vielversprechenden präklinischen Ergebnisse haben Dr. Amaravadi und sein Team bereits eine klinische Studie für Patienten mit fortgeschrittenen BRAF gestartet mutierten Melanoms zu sehen, wie gut verträglich HCQ ist mit der BRAF -Inhibitor Vemurafenib . "Bis jetzt ", sagte er , " wir sehen einen Nutzen für den Patienten und eine geringe Toxizität. "
BRAF -Inhibitoren sind eine erste Linie der Behandlung für Melanom-Patienten , die die BRAF-Mutation , die eine abnorme Veränderung in einem Gen, das einige Melanomtumoren , zu wachsen und zu verbreiten aggressiver verursacht, ist zu beherbergen. Während 50 Prozent der Patienten, die ursprünglich auf diese Behandlung ansprechen , nahezu 100 Prozent aufweisen Fortschreiten der Krankheit sieben Monate nach der Behandlung , so dass es zwingend notwendig, um einen Weg zu finden, wieder zu sensibilisieren die Tumor auf die Behandlung.
Autophagie als Schlüsselpfad, dass Krebszellen verwenden, um angesichts der Übergriffe durch überleben taucht Chemotherapie und Strahlung. Allerdings hat autophagy als potentielle druggable Mechanismus in Patienten, die resistent geworden, BRAF -Inhibitoren nicht untersucht.
Verwenden von Tumorbiopsien von BRAF Melanom-Patienten entweder mit BRAF -Inhibitoren oder mit kombinierten BRAF und MEK -Inhibitoren behandelt werden , ein vor kurzem von der FDA zugelassene Arzneimittel-Kombination , um die anderen Resistenzmechanismen zu kämpfen, die Forscher fanden heraus , dass Tumoren resistent gegen die BRAF -Hemmer hatte Ebenen der Autophagie erhöht zu Basistumoren . Darüber hinaus wurde die Höhe der Therapie -induzierte Autophagie mit niedriger Antwortraten und kürzere progressionsfreie Überlebenszeit korreliert.
Die Forscher untersuchten auch mutierte BRAF Melanomzelllinien , und festgestellt, dass BRAF Inhibition induzierten Autophagie im Wege eines endoplasmatischen Retikulum (ER) Stress Antwort. Die Bindung eines BRAF-Mutation an den ER Stress Gatekeeper GRP78 ist eine neue und unerwartete molekulare Wechselwirkung Fahrwiderstand , und baut eine neue Signalachse, die mehrere Drogen-Ziele hat , sagte Dr. Amaravadi .
Was mehr ist, die Forscher fanden heraus , dass die Blockade dieses Mechanismus mit HCQ - ein Medikament zur Behandlung von Malaria dass in früheren Studien gezeigt, dass die Autophagie blockieren - zeitlich begrenzt BRAF -Hemmer induzierter Autophagie und verbesserte Krebszelltod in Mausmodellen.
"Da die Verwendung von BRAF -Inhibitoren weiter verbreitet , müssen wir neue Möglichkeiten für unsere Patienten zu entdecken , so dass sie diese bestimmt Widerstand zu überwinden können ", sagte Dr. Amaravadi . " Hier haben wir einen neuen Weg , der die BRAF-Mutation zu ER Stress und Autophagie , die mit einem bereits genehmigten FDA Droge, die meiner Meinung nach könnte ein Spiel-Wechsler für diese Gruppe von Patienten genutzt werden könnten verbindet. "
Die nächsten Schritte sind , auch weiterhin Patienten in der klinischen Studie untersucht Autophagie -Hemmer in Kombination mit BRAF -Hemmer und möglicherweise andere , entstehende neue Arzneimittelkombinationen erwiesen, Ansprechen des Patienten zu verbessern einschreiben.