Genetische Variante spielt Rolle bei Lippenspalte
University of Iowa Forscher und Mitarbeiter haben festgestellt , in einem zuvor identifizierten Gens , eine Variante , die wahrscheinlich trägt zu einer von fünf Fälle von isolierten Lippenspalte . Es ist das erste Mal, wenn eine genetische Variante ist mit Lippen allein , anstatt sowohl Lippen- und Gaumenspalte in Verbindung gebracht.
Die Studie gibt Einblick in eine bisher unbekannte genetische Mechanismus und konnte schließlich mit der Diagnose, Prävention und Behandlung von Lippen-Kiefer , die mehr als fünf Millionen Menschen weltweit zu helfen. Die Ergebnisse erschienen 5. Oktober in der Fachzeitschrift Nature Genetics .
Im Jahr 2004 ein weltweites Team , die die University of Iowa identifiziert das Gen IRF6 als Beitrag zu etwa 12 Prozent der Fälle der häufigste Form der Lippen- und Gaumenspalte . Die neue Erkenntnis lokalisiert eine regulatorische Teil der IRF6 Gen, das an ein Protein namens AP2 bindet . Dieser Regulierungsteilsteuert, wie viel und wann die kritische IRF6 Protein hergestellt wird.
Die Feststellung beteiligt das Labor der University of Iowa Carver College of Medicine Fakultätsmitglied Jeff Murray in Zusammenarbeit mit der University of Iowa Labor von Frederick Domann , Ph.D., und Adjunct Faculty Mitglied Brian Schutte , Ph.D. Andere Forscher in Dänemark, Norwegen, Schottland, Italien , den Philippinen, Kalifornien, und an den National Institutes of Health und der University of Pittsburgh waren auch entscheidend für die Untersuchung .
"Wir wussten aus der früheren Studie , dass IRF6 erhöht das Risiko einer Spaltbildung . Es gibt Millionen von gängigen Varianten in der humane Genom , aber nur ein Bruchteil haben nützlich oder schädlich Funktionen ", sagte Fedik Rahimov , Ph.D., der Hauptautor die Studie und ein Absolvent der University of Iowa interdisziplinäres Programm in Genetik , der in Murray Labor arbeitete .
" Wir haben festgestellt , dass eine gemeinsame Variante im Gen IRF6 stark stört die Fähigkeit des AP2 an , um es zu binden. Dies wiederum stört richtige Ausdruck der IRF6 Gen ", sagte Rahimov , der jetzt ein Forschungsstipendiat an der Harvard Medical School.
Das Team verwendete Rechen und biologische Ansätze zur Durchführung der Studie . Erstens, mit Unterstützung der NIH Intramural Sequencing Center der National Human Genome Research Institute und basiert auf früheren University of Iowa Forschung verwendeten die Forscher nicht-menschlichen DNA , um mögliche regulatorische Abschnitte rund betreffenden Gens vorherzusagen.
Regulatory Abschnitte sind getrennt von , aber Auswirkungen auf die Protein-kodierende Abschnitte von Genen . Regulatory Abschnitte sind in der Regel hoch " konserviert ", das heißt, sie haben nicht viel über die Evolution verändert. Doch eine der regulatorischen Bereiche rund IRF6 ergab eine Einzel-Nukleotid- Variante , so dass das Team konzentrierte sich auf den entsprechenden Bereich in bereits von einer früheren UI Doktorand identifizierten menschlichen DNA .
Als nächstes wird durch eine Verbindung mit dem Lawrence Berkeley National Laboratory an der University of California, wurde die Variante gezeigt, in einem regulatorischen Element , das IRF6 Ausdruck steuert befinden. Das Team studierte dann große DNA- Sammlungen auf Lippen- und Gaumenspalte und festgestellt, dass unter den fast 3.000 Familien die mit Lippen-Kiefer nur waren weit eher die genetische Variante haben .
"Es war bemerkenswertesten , dass diese Variante wurde mit Klüften nur der Lippe verbunden sind ", sagte Rahimov . " Wir dachten immer, dass Lippen-Kiefer allein und mit Lippen-Kiefer- Gaumenspalte waren die gleichen Krankheit. Jetzt sehen wir einen Unterschied und werden Patienten mit Lippen-Kiefer getrennt von denen, die sowohl die Lippen- und Gaumenspalte haben zu analysieren. "
Die Ermittlungsarbeit auf AP2 beteiligt Zusammenarbeit zwischen Rahimov und Michael Hitchler , Ph.D., derzeit einer Postdoktorand an der University of Southern California und ein neuer Absolvent der University of Iowa Graduate Program in Free Radical und Strahlenbiologie , der arbeitete in Domann Labor . Das Labor wurde die Untersuchung der Rolle von AP2 bei Krebs, und so , bereits entwickelt hatte Forschungstechnikzu studieren AP2 verbindlich. Unter Verwendung dieser Technologie war die Labor Lage, schnell nachweisen, dass AP2 wurde dem IRF6 regulatorische Region gebunden.
"Mike Hitchler konnte helfen Fedik zeigen, dass das Gen IRF6 hatte einen Bona-fide- Bindungsstelle für den Transkriptionsfaktor AP2 , und dass diese Bindungsstelle wurde durch die genetische Variante gestört ", sagte Domann , University of Iowa Professor für Strahlentherapie . " Das war sehr handfeste Beweise für das Verständnis dieses neu entdeckte Mechanismus hinter Lippen .
"Es ist ein großartiges Beispiel dafür, was erreicht werden kann, wenn die Ermittler von scheinbar disparaten Bereichen zusammenarbeiten und kooperieren", Domann aufgenommen.
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Neben seiner Universität von Iowa Carver College of Medicine Zugehörigkeit, hat Murray Termine in den Hochschulen der Zahnmedizin , öffentliche Gesundheit und freien Künste und Wissenschaften und ist ein University of Iowa Kinderklinik Arzt .
Quelle: Becky Soglin
University of Iowa