Growth Factor Gene gezeigt, dass ein Schlüssel zu Gaumenspalte

Gaumenspalte hat Dutzende von Genen in Verbindung gebracht worden . Während ihrer Untersuchung eines dieser Gene konnten die Forscher an der Washington University School of Medicine in St. Louis überrascht, dass Gaumenspalte tritt sowohl , wenn das Gen ist aktiver und wenn es weniger aktiv als normal ist.

Sie sagen, der Befund legt nahe, dieses Gen und Prozesse eng mit ihm verbunden sind, sind von zentraler Bedeutung für Gaumen Entwicklung und könnten wichtige Ziele für die Ermittler der Suche nach nicht-chirurgischen Behandlungen Gaumenspalte vor der Geburt zu verhindern werden . Ihr Bericht wird in einer kommenden Ausgabe der angezeigt Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften.

" Am Gaumen Bildung im Embryo ist ein komplexer Prozess , und viele Dinge schief gehen kann ", sagt Senior-Autor David M. Ornitz , MD, Ph.D., Alumni -Stiftungsprofessor für Entwicklungsbiologie . " Ein Gaumenspalte wird oft spät in der Schwangerschaft diagnostiziert und operativ nach der Geburt behandelt werden. Aber wenn wir die genetischen Ursachen dieser häufigsten Geburtsfehler zu verstehen , können wir vielleicht schon viel früher zu diagnostizieren. Das würde möglicherweise ermöglichen Intervention mit pränatalen Chirurgie oder mit Drogen oder anderen Mitteln entwickelt, um die genetische Anomalien zu begegnen. "

Spalten der Lippen- und Gaumen beeinflussen weltweit etwa ein in 700 Neugeborenen. Kinder mit Lippen- und Gaumenspalte können Schwierigkeiten Fütterung als Kinder zu haben und kann Sprache , zahnärztliche und Hörprobleme haben, wie sie älter werden. Je nach Schweregrad kann chirurgische Reparatur mehrere Operationen über viele Jahre benötigen , und die geschätzte mittlere Lebensdauer Kosten der Behandlung in den Vereinigten Staaten etwa 100.000 Dollar pro Patient.

"Wir glauben, je mehr Informationen wir über die Ursachen der Gaumenspalte haben, desto besser für die Hoffnung, die wir möglicherweise wirksameren Verhütung und Behandlung der Krankheit zu haben", sagt führen Autor Alison K. Snyder - Warwick , MD, eine Schönheitsoperation Wohnhaft in Barnes- Jewish Hospital .

Obwohl einige Fälle von Lippen- und Gaumenspalte sind Umweltfaktoren wie mütterliches Rauchen , virale Infektionen oder bestimmte Medikamente verbunden sind, spielen genetische Variationen eine bedeutende Rolle in vielen Fällen. Die Washington University Forscher untersuchten den Fibroblasten-Wachstumsfaktor -Rezeptor 2 ( FGFR2 ) Gen, das frühere Forschung hat in Gaumenspalten verwickelt .

Sie konzentriert sich auf Mäuse, die mit Crouzon-Syndrom , eine Entwicklungsstörung, die durch eine Mutation in FGFR2 verursacht . Die Mutation aktiviert den Rezeptor und führt zu einem Syndrom, das durch eine abnorme Entwicklung des Schädels, Gesicht und Mund gekennzeichnet ist und mit einer erhöhten Inzidenz von Gaumenspalte verbunden.

In der Tat verhindert der FGFR2 mutationsspezifische Wachstumssignale von dem Abschalten . Normalerweise würde die Signale ein- und ausgeschaltet in einem sorgfältig abgestimmte Weise gedreht werden, um ausreichende Muster von Wachstum und Entwicklung von embryonalen Geweben zu gewährleisten. , Sperrt jedoch die Crouzon-Syndrom Mutation des Rezeptors in einer dauerhaft auf Position .

Als Mausembryonen mit der Mutation wurde , Zellen bestimmt, der Gaumen sich zunächst wuchs schneller als normale Zellen , wie erwartet . Doch kurz vor Gaumen Bildung , das Wachstum dieser Zellen blieb hinter ihr normales Tempo der Verbreitung . Das war unerwartet , weil die Signale , angelegt von mutierten FGFR2 sollte logischerweise eine erhöhte Rate der Zellproliferation in den Gaumen gehalten , zeigt Ornitz .

In einer normalen Maus-Embryo , Gruppen von Zellen genannt Gaumen Regal auf beiden Seiten der Mündung nach außen wachsen , erhöhen , um in der Mitte und Sicherung zu erfüllen , um den Gaumen zu bilden. Aber in den mutierten Mäusen Embryonen , die Verkümmerung dieses Gewebes verhindert die Gaumen Regalen ordnungsgemäß erheben , Tagungs- und Absicherung . Darüber hinaus erfasst die Forscher einen Rückgang in einigen Schlüsselkomponenten der Trägermatrix zwischen den Zellen des Gaumens .

Ein weiteres von der Studie Koautoren , Kai Yu , Ph.D., ein Wissenschaftler in der Ornitz Labor erstellt gentechnisch veränderte Mäuse , in denen FGF-Rezeptoren wurden in Gewebe , die Anlass für den Gaumen gibt inaktiviert. Diese Mäuse auch Gaumenspalte entwickelt.

Im Gaumen Zellen im Labor gezüchtet , untersuchten die Wissenschaftler die FGF Zellsignalisierungsnetzwerk, bei dem FGFR2 beteiligt . Sie verglichen die Wirkung der erhöhten Aktivität der FGF -Signalisierung mit verminderter Aktivität des gleichen Netzwerk , und interessanterweise beide führten zu Gaumenspalte .

"Wir fanden heraus, dass eine Überaktivierung eines wichtigen Signalweg zu einem Verlust der Funktion ", sagt Snyder - Warwick . "Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, eine andere Art des Denkens über Mutationen des FGF Signalnetzwerk . Diese Studie zeigt deutlich, dass diese FGF -Signalwegs ist ein wichtiger Regulator der Gaumen Entwicklung."

Diese Ergebnisse stärken die Hinweise, dass die Entwicklungsprozesse , in denen FGFR2 beteiligt könnte mit Drogen , um den normalen Gaumen Wachstum sicherzustellen ausgerichtet sein.

"Es ist möglich , dass eines Tages die Ärzte könnten in der Lage, Medikamente, die entweder etwas würde aktivieren oder leicht hemmen FGFR2 Funktion zu verwalten ", sagt Ornitz . "Das könnte genug sein, um das Gleichgewicht von einer Gaumenspalte zu einem normalen Gaumen während der Embryonalentwicklung Spitze sein."

Snyder - Warwick AK, Perlyn CA, Pan J , K Yu , Zhang L, Ornitz DM . A gain-of -function FGFR2 Crouzon Mutation: Der Nachweis der Verlust -of-function -Aktivität in der Ätiologie der Gaumenspalte . Proceedings of the National Academy of Sciences ( online vorab veröffentlicht ) .

Mittel aus dem Plastic Surgery Educational Foundation , den National Institutes of Health und der Virginia Friedhofer Charitable Trust unterstützt diese Forschung .

Washington University School of Medicine der 2.100 Beschäftigten und Freiwilligen Fakultät Ärzte sind auch das medizinische Personal von Barnes-jüdische und St. Louis Children Kliniken . Die Schule der Medizin ist einer der führenden medizinischen Forschung, Lehre und Patientenversorgung Institutionen in der Nation, die derzeit von US News dritten Platz in der Nation

Quelle: Washington University in St. Louis