New Epigenetische Spieler In Mental Retardation und Gesichtsgeburtsschäden

Eine subtile Mutation die die Epigenom - eine Reihe von dynamischen Faktoren, die die Genaktivität beeinflussen - kann zu einer erblichen Form der geistigen Behinderung , die Jungen betrifft führen , finden Forscher am Kinderkrankenhaus Boston . Die Störung , die auch beinhaltet Lippen- oder Gaumenspalte, scheint sich auf ein Enzym , die in einem biologischen Weg , die mehrere potenzielle Angriffspunkte für Arzneimittel bieten kann abhängen.

Die Studie , online veröffentlicht 11. Juli in der Zeitschrift Natur, Zeigt, dass dieses Enzym ist ein Histon- Demethylase und arbeitet mit einer Schlüssel genetischen Partner zu helfen, neuronalen Zellen am Leben während der Entwicklung des embryonalen Gehirns. Patienten mit dieser Form von mentaler Retardierung ist bekannt, dass Mutationen in dem Gen, das den aktiven Teil des Enzyms kodiert haben . Die Ergebnisse können dazu beitragen, Wissenschaftler weiterhin die zugrunde liegenden biologischen Gründe , warum X-chromosomale Störungen verursachen kognitive Beeinträchtigung und die Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung oder Vorbeugung ihnen .

" Die Humangenetik hat große Fortschritte bei der Identifizierung von Genen, als mögliche Ursachen von Krankheiten und Störungen , aber wir wissen nicht viel über ihre Funktionsweise kennen ", sagt Senior-Autor Yang Shi , PhD, der Merton Bernfield Professor für Neonatologie in der Sparte Neugeborene Medizin bei Kinder . "Wir wussten, dass dies eine biologisch relevante Gen . Wir wollten die Ätiologie zu verstehen , so dass wir die Frage, warum das Gen führt zu Problemen , wenn es mutiert ist . Hier haben wir eine direkte Ziel in neuronalen und kraniofazialen Entwicklung identifiziert. "

Die sich schnell bewegende junge Feld der Epigenetik bekannt ist aufschlussreich, die dynamischen Strukturen und Prozesse , die die Organisation , Index und den Zugriff auf die in der DNA-Code gespeichert sind. Die epigenetische Programm orchestriert verschiedene Kombinationen von Genaktivität - ermöglicht den Zellen mit gleichen Genomen , in mehr als 200 verschiedene spezialisierte Gewebe und Organe in unserem Körper umgewandelt werden.

Wenn die meisten Leute denken, der DNA , stelle sie die legendären Spiralleitervon nackter DNA . Aber in der Natur, die Verdrehung Doppelhelix- Stränge tatsächlich Spule um Cluster von Proteinen namens Histone mit hervorstehenden "Schwänze" , die wie Fachantennenhandeln , Übertragungsrichtungen für DNA . Diese dynamische Struktur , die Chromatin genannt , erstreckt sich der genetische Code durch das Angebot , Messen oder der Zugriff auf verschiedene Gene .

Vor einigen Jahren , Shi und seine Kollegen identifizierten das erste Enzym, das ein Molekül, wie eine Methylgruppe , die früher als eine feste Größe sein , von den Histonen Schwänze bekannt lösen können . Dann sein Team und eine Reihe von anderen Forschungsgruppen unabhängig voneinander entdeckt Mitglieder einer zweiten bekannten Familie der Enzyme , die zusammen als Histondemethylasen bekannt.

Die neueste Studie begann mit einem Gen in mehreren männlichen Patienten mit X-chromosomaler geistiger Retardierung und kraniofaziale Anomalien mutiert. Das Gen kodiert für ein Enzym, das eine Menge sah aus wie ein Mitglied der zweiten Familie von Histondemethylasen . Die Mutationen bei diesen Patienten beseitigt das Arbeitsteil des Enzyms, das die Methylgruppe vom Histon zupft .

Von Hank Qi , PhD, Co- Erstautor und Postdoc führte , zeigten die Forscher in menschlichen Zellen , die das Enzym , PHF8 tatsächlich arbeitet als Histon- Demethylase . ( Und es ist das erste bekannte Demethylase einer strategischen Methylierungsstelleam Schwanz von Histon 4 als H4K20 bekannt, die andere nahe legen, spielt eine kritische Rolle bei der Genexpression und Regulation und in der DNA- Schadensantwort entdeckt. ) In diesem Fall wird durch Entfernen der Methylgruppe , wird das Enzym aktiv Gen-Transkription erhalten.

" Die Histon-Methylierung und Demethylierung nicht das Gen ein- oder ausschalten ", sagt Qi . " Wenn dieser Histon- Markierung wechselt , erzeugt es ein Gleichgewicht wichtig für die Feinabstimmung der Genexpression . "

Trotz der weiten Verbreitung , scheint das Enzym , um eine eng begrenzte biologische Wirkung auf eine Master genetische Regulator der kraniofazialen Entwicklung des Transkriptionsfaktors MSX1 haben . Nach dem Vorbild der wissenschaftlichen Literatur , Qi und seine Mitarbeiter , Madathia Sarkissian und Thomas Roberts am Dana-Farber Cancer Institute, testeten die normale Enzymfunktion in Zebrafisch , ein beliebtes Modell für genetische Funktion .

Es ist schwer, kognitive Beeinträchtigung in einem kleinen Fisch zu beurteilen , aber die dramatische Auswirkungen auf kraniofazialen Entwicklung lag auf der Hand . Fisch ohne das Enzym entwickelt praktisch keine Kieferknochen , eine Bedingung, die durch die Bereitstellung der funktionierenden Enzym zeigt seine Bedeutung in der Entwicklung verhindert werden. Ebenso wichtig ist , die Bereitstellung von mehr der Fische Version des MSX1 Gen ( deren Tätigkeit die Demethylase -Enzym fördert ) die biologischen Mängel, die durch die fehlende Enzym verursacht auch teilweise verhindert .

Hoffnung für die Reversibilität der einige Aspekte der geistigen Behinderung entstand vor drei Jahren in einer schottischen Studie an Mäusen des Rett-Syndroms , einer Störung auf dem autistischen Spektrum , das auch eine Ursache für schwere mentale Retardierung bei Mädchen ist . Die Krankheit wird durch ein Molekül , MeCP2 , die methylierte DNA bindet und kann in einer anderen Form der epigenetischen Regulation beteiligt verursacht .

" In der Praxis verwenden wir die Genexpression als auslesen ", sagt Shi, auch ein Professor für Pathologie an der Harvard Medical School . " Epigenetische Zustände beeinflussen die Expression von Genen entscheidend . Diese Studien legen nahe , dass das Ungleichgewicht der Histon-Methylierung Dynamik spielt eine kritische Rolle in der geistigen Behinderung . Sie können einen therapeutischen Ansatz vorstellen, um auf das enzymatische Aktivität zu verbessern oder die nachgeschaltete Funktion wieder herzustellen. "

Quelle:
Erin McColgan
Kinderkrankenhaus Boston