Genetiker Lösen Mystery Of EWG -Syndrom die unterschiedlichen Schweregrads bei Kindern

Durch die Identifizierung eines Proteins, das als genetischer Modifikationsmittel wirkt , haben Wissenschaftler am Cold Spring Harbor Laboratory ( CSHL ) das Geheimnis , warum einige Säuglinge mit einem Grabstein -Syndrom , bestehend aus Gaumenspalte und großen Fehlbildungen der Haut und Gliedmaßen geboren gelöst , während andere Kleinkinder mit dem gleichen prädisponierende genetische Mutation tragen wenig oder gar keine Zeichen der Krankheit, genannt EWG .

EWG steht für " Ectodactyly , ektodermale Dysplasie , clefting -Syndrom. " Es ist selten, in seiner ausgewachsenen Form , obwohl einzelne Aspekte der assoziierten Pathologie, wie Gaumenspalte, sind häufiger.

EWG hat eine bekannte genetische Täter , ein ein- "Buchstabe" DNA-Mutation in einem Gen namens p63 . Dieser Fehler bewirkt, die eine Mutation in dem p63 -Protein, das das Gen kodiert. EWG ist autosomal dominant , was bedeutet, dass nur ein Elternteil muss die defekte Kopie des Gens für ein Kind , um die Krankheit zu entwickeln , beitragen . Wenn ein Elternteil trägt das mutierte Gen , hat jedes Kind eine Chance von 50% , die EWG .

" Aber die große Frage ist, warum einige Kinder mit der Mutation an einer schweren Geburtsfehler , während andere - in einigen Fällen , Geschwister der Betroffenen - sind, im p63 -Mutation tragen , sind größtenteils oder vollständig symptomfrei ", sagt Professor Alea Mills, Ph.D., die CSHL Genetiker , der die Mannschaft , die gerade dieses Rätsel gelöst hat, geführt.

Eine komplexe Reihe von genetischen Experimenten Mills gerichtet zeigt, dass die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Variante Typ p63 Protein, genannt TAp63 , bestimmt, ob oder ob nicht ein Kind mit der p63 -Mutation in der Tat entwickeln EWG Pathologie. TAp63 schützt normalerweise von den Geburtsfehler , und wenn es nicht vorhanden ist, wird mit Sicherheit auftreten, Pathologie, zeigten Experimente des Teams.

Lösung der Rätsel der variable Pathologie

Im Jahr 1999 machte die erste genetische Mills "knock-out " -Modell für p63 , bei Mäusen , Inbetriebnahme des p63 -Gens auf der Karte. Mäusen vollständig fehlt das p63 -Gen wurden mit Geburtsschäden ähnlich wie die schwersten Symptome, die EWG charakterisieren beim Menschen geboren. Jetzt, mit einem Stipendium der March of Dimes Foundation, ist Mills ' Team der Erste, der ein " Knock- in " Maus-Modell der EWG , in der sie das normale p63 -Gen mit einer Version mit dem Ein-Buchstaben- Mutation, die bewirkt, dass EWG ersetzt machen in Menschen .

"Wir haben die erste Maus-Modell der menschlichen EWG -Syndrom gemacht ", sagt Emma Vernersson Lindahl , Ph.D., ein Postdoc-Forscher und führen Autor der ein Papier in der erscheine American Journal of Medical Geneticsdass gibt Ergebnisse des Teams. " Diese Mäuse , wie Babys mit EWG geboren , zeigte eine Reihe von Geburtsschäden , voll rekapituliert die Palette der Mängel, die man in der menschlichen Syndrom sieht ", sagt sie .

Um das Geheimnis der variable Pathologie zu lösen, die getestet CSHL Team die Idee , dass das p63 -Protein selbst gesteuert oder "modifizierten" EWG Manifestation in verschiedenen Individuen . Das Szenario , das sie getestet und bewährt , war dies: Mäuse, die mit dem EWG - p63 -Mutation verursacht wurden Mäusen entwickelt, um TAp63 , einer der beiden Hauptklassen von p63 -Proteinen fehlt gekreuzt. Diejenigen, die mit den beiden genetischen Veränderungen hatten durchweg Merkmale EWG .

Die meisten Gene erzeugen Hinweise zur Herstellung Proteine; genau wie das Gen angeschaltet wird oder seine Botschaft bearbeitet betrifft die Versionen von strukturell unterschiedlichen Proteine ​​hergestellt werden. Alle gesunden Menschen erzeugen die beiden Hauptklassen von p63 -Proteinen. TAp63 erwies sich als die Klasse von p63 -Protein, das EWG- Funktionen modifiziert werden . Mäusen fehlt TAp63 hatte keine Pathologie, was bedeutet, dass TAp63 Verlust allein ist nicht für das Syndrom verantwortlich. Aber als Mäuse ohne TAp63 die EWG -verursachende p63 -Gen-Mutation besitzen auch tritt Pathologie immer .

Diese Arbeit legt nahe, dass Ebenen des TAp63 Protein bestimmt, ob Kinder , die eine Kopie der EWG verursachende Mutation von einem Elternteil geerbt haben, sind mit Geburtsfehlern geboren. Mills spekuliert, dass , wenn Ebenen der TAp63 fallen unter eine bestimmte Schwelle , ist es nicht mehr schützend, den Weg für Pathologie.

" Der einzige Weg, können Sie das EWG -Mutation aufweisen und normal, oder haben leichte Symptome der Krankheit , wie ein wenig Gurt zwischen zwei Zehen, ist robust Mengen TAp63 Protein in Zellen , wann und wo sie benötigt wird haben , während der Entwicklung ", sagt Mills.

Sie hofft, dass Entdeckung ihres Teams , die TAp63 wirkt sich auf die Anwesenheit von Geburtsschäden werden die Ärzte die Behandlung von Kindern mit EWG zu denen nur leicht mit Geschwistern oder anderen Kindern, die eine schwere Form der Krankheit betroffen vergleichen fördern. " Es wird wichtig sein , um DNA aus diesen Kindern zu sequenzieren und die Ergebnisse vergleichen . Was ist anders? Wenn wir Differenzen haben wir es genagelt. Wenn wir feststellen, dass die Sequenzen sind genau die gleichen , dann könnten wir auf mehrere Faktoren der Regulierung der Genexpression suchen zum Beweis dafür, wie TAp63 anders in jeder Gruppe zum Ausdruck gebracht. "