Wenn es um Prionen , Gestresst Schutz Pathway In Zellen nicht so hilfreich
Wissenschaftler der National Institutes of Health (NIH) haben entdeckt, dass ein wichtiger zellulärer Mechanismus der Qualitätskontrolle kann tatsächlich giftig für einige Gehirnzellen bei Prion -Infektion sein. Die Forschung, herausgegeben von Cell Press in der 16. September Ausgabe der Zeitschrift veröffentlicht Developmental Cell ,schlägt eine neue allgemeine Mechanismus der zellulären Dysfunktion, die auf das verheerende und weitverbreitete neuronalen Tod charakteristisch langsam fortschreitende neurodegenerative Erkrankungen beitragen können.
Prionen verursachen eine Reihe von unheilbar und tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich der bovinen spongiformen Enzephalopathie ( " Rinderwahnsinn " ) beim Rind und Creutzfeldt -Jakob-Krankheit beim Menschen. " Wir wissen, dass abnorme Stoffwechsel eines normalen Prion-Protein (PrP ) ist die Wurzel dieser Krankheiten. , Die Wege, die zu neuronalen Tod selektive führen, sind jedoch nicht bekannt ", erklärt der leitende Autor Dr. Ramanujan S. Hegde vom National Institute of Kind-Gesundheit und menschliche Entwicklung in Bethesda, Maryland .
Das endoplasmatische Retikulum ( ER) ist ein membrangebundenes Unterabteil der Zelle, die zu falten neu-gebildeten Proteine und sie an ihrem endgültigen Ziel innerhalb oder außerhalb der Zelle beiträgt. Wenn die Proteinfaltung oder Menschenhandel vorübergehend beeinträchtigt wird , die ER Erfahrungen " Stress " Und gleicht mit einem spezifischen ER Stressantwort .
Frühere Arbeiten zeigten, dass ein Teil des ER Stress-Reaktion ist es, eine neue Route den Handel mit vielen Proteinen, einschließlich PrP . Anstatt in das ER transportiert werden diese Proteine in das Cytosol zerstört werden gesendet. Das Phänomen , bezeichnet als pre- emptive Qualitätskontrolle ( PQC ) , schützt die Zellen kurzfristig durch eine Verringerung der Proteinbelastung des ER während Zeiten kompromittiert Funktion. " Ob eine solche Umleitung von PrP über lange Zeiträume vielleicht neurodegenerative Phänotypen in Prion-Krankheit beitragen ist unklar ", sagt Dr. Hegde .
Dr. Hegde und Kollegen entwickelt eine Reihe von Experimenten , um einen möglichen Weg verbindet Prion-Infektion , ER-Stress , PQC und Neurodegeneration zu untersuchen. Die Forscher fanden heraus , dass Prion-Infektion induziert ER-Stress und damit in das ER reduzierten Transport von PrP . Sie entwickelt, dann transgenen Mäusen , um eine Form von PrP , die nicht effizient in das ER transportiert Ausdruck zu bringen; dieser Ansatz imitiert , was passiert mit PrP während ER-Stress . In der Tat, die umgeleitete PrP verursachten leichte Neurodegeneration, auch in Abwesenheit von Prion- Infektionen oder ER Stress.
Die Ergebnisse stellen Sie eine bisher unbeachtet Verbindung zwischen ER-Stress , PQC und PrP -induzierten neuronalen Schäden , die zeigen, dass ein normalerweise hilfreich Qualitätskontrolle Weg kann sich nachteilig über längere Zeit sein . " Wir glauben, dass ein Mechanismus der Prion -vermittelte Neurodegeneration könnte eine indirekte und überraschend subtilen Effekt auf PrP -Biosynthese und Stoffwechsel beteiligt ", schließt Dr. Hegde . Er ist schnell zu beachten, dass die Neurodegeneration von PQC von PrP verursachten kann sehr wohl der kleinere Übel sein . " Die Folgen einer nicht Umleitung PrP zum Abbau während der ER-Stress könnte noch schlimmer für Neuronen zu sein."
Hegde sagt, dass sein Labor untersucht nun , warum PrP in das Cytosol über diesen Weg ausgesetzt ist schädlich : "Unsere Arbeitshypothese ist, dass PrP im falschen Teil der Zelle ist unpassend Wechselwirkungen mit anderen Proteinen, um ihre Funktion zu beeinträchtigen. "
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Die Forscher schließen Neena S. Rane , National Institute of Child Health und Human Development , National Institutes of Health , Bethesda, MD ; Sang- Wook Kang, National Institute of Child Health und Human Development , National Institutes of Health , Bethesda, MD ; Oishee Chakrabarti , National Institute of Child Health und Human Development , National Institutes of Health , Bethesda, MD ; Lionel Feigenbaum , National Cancer Institute, Frederick, MD ; und Ramanujan S. Hegde , National Institute of Child Health und Human Development , National Institutes of Health , Bethesda, MD .
Quelle: Cathleen Genova
Cell Press