" Lifeless " Prionen in der Lage Evolutionäre Veränderung und Anpassung wird angeboten von Scripps Florida Wissenschaftler

Wissenschaftler vom Scripps Research Institute haben für das erste Mal, dass Prionen , Bits von Infektions Protein frei von DNA oder RNA , die tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung verursachen können , sind in der Lage die Darwinsche Evolution bestimmt.

Die Studie von Scripps Florida in Jupiter zeigt, dass Prionen können eine große Anzahl von Mutationen auf Proteinebene zu entwickeln und durch natürliche Zuchtwahl können diese Mutationen schließlich bewirken solche evolutionären Anpassungen als Arzneimittelresistenz , ein Phänomen, das bereits bekannt, nur in Bakterien und Viren auftreten . Diese bahnbrechende Ergebnisse auch darauf hin , dass das normale Prion-Protein - , das in menschlichen Zellen natürlicherweise - könnte sich als wirksamer als therapeutisches Ziel seiner abnormen toxische Beziehung sein .

Die Studie wurde in der 31. Dezember 2009 Ausgabe der Zeitschrift veröffentlicht Science Express, Ein Fortschritt , Online-Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Wissenschaft.

" Auf den ersten Blick scheint , Sie haben genau den gleichen Prozess der Mutation und adaptive Änderung der Prionen , wie Sie in Viren ", sagte Charles Weissmann , MD, Ph.D. , Leiter der Scripps Florida Abteilung für Infektionsmedizin , der führte die Studie. " Das bedeutet, dass dieses Muster der Darwinschen Evolution zu sein scheint universell aktiven In -Viren wird Mutation auf Veränderungen in Nukleinsäuresequenz, die zu Widerstand führt verbunden Nun wird diese Anpassungsfähigkeit hat eine Stufe nach unten bewegt - . . , Um Prionen und Proteinfaltung - und es ist klar, dass Sie Nukleinsäure nicht brauchen, für den Prozess der Evolution . "

Infektiöse Prionen (kurz für proteinhaltige infektiöse Partikel ) sind mit rund 20 verschiedenen Krankheiten bei Mensch und Tier verbunden sind, einschließlich BSE und einer seltenen menschlichen Form , Creutzfeldt -Jakob-Krankheit . All diese Krankheiten behandelbar und schließlich tödlich. Prionen, die ausschließlich aus Protein bestehen, sind durch verschiedene Stämme , die ursprünglich durch ihre Inkubationszeit und Erkrankung verursachen sie dadurch klassifiziert. Prionen haben die Fähigkeit, sich zu vermehren , trotz der Tatsache , dass sie keine Nukleinsäuregenomenthalten .

Säugetierzellen produzieren normalerweise zellulären Prion-Proteins oder PrPC . Während der Infektion , abnormal oder falsch gefaltete Protein - als PrPSc bekannt - setzt die normale Wirts Prion-Protein in seine toxische Form durch Änderung ihrer Konformation oder Form. Das Endstadium besteht aus großen Baugruppen (Polymere ) dieser fehlgefaltete Proteine, die massiven Gewebe- und Zellschäden verursachen.

" Es wurde allgemein angenommen, dass , wenn zelluläre Prion-Protein wurde in die abnorme Form überführt , gab es keine weitere Veränderung ", sagte Weissmann . " Aber es gibt Hinweise , dass etwas los war. Wenn Sie Prionen vom Schaf , um Mäuse zu übertragen , werden sie im Laufe der Zeit mehr virulent. Nun wissen wir , dass die abnorme Prionen zu replizieren , und erstellen Sie Varianten , vielleicht auf einem niedrigen Niveau zu Anfang . Aber sobald sie sind auf einen neuen Host übertragen werden natürliche Selektion schließlich wählen die mehr virulent und aggressive Varianten . "

Drug Resistance

Im ersten Teil der Studie, Weissmann und seine Kollegen übertragen Prion -Populationen aus infizierten Gehirnzellen, Zellen zu kultivieren . Bei transplantierten , zell angepasst Prionen entwickelt und out- konkurrierten ihre hirn angepasst Kollegen bestätigt Prionen ' Fähigkeit, sich an die neue Umgebung anzupassen , ein Markenzeichen der Darwinschen Evolution . Wenn zum Gehirn zurück , über die Bevölkerung nahm wieder hirn angepasst Prionen .

Um die Ergebnisse zu bestätigen und um die Frage der Entwicklung von Resistenzen zu erforschen, Weissmann und seine Kollegen das Medikament Swainsonin oder swa , die in Pflanzen und Pilzen zu finden ist , und hat gezeigt, dass bestimmte Prionstämmehemmen. In Kulturen, in denen der Wirkstoff vorhanden war , fand das Team , dass ein Drogen-resistenten Unter Stamm von Prion entwickelt vorherrschende zu werden. Wenn das Arzneimittel wurde entnommen , die Sub- Stamm, der anfällig für wieder Swainsonin war wuchs auf den Hauptbestandteil der Bevölkerung zu werden.

Weissmann stellt fest, dass die Ergebnisse haben Auswirkungen auf die Entwicklung von therapeutischen Ziele für die Prionenerkrankung . Anstelle der Entwicklung von Medikamenten zur abnormalen Zielproteine ​​, kann es effizienter sein könnte , zu versuchen, die Versorgung der normalerweise erzeugten Prionen begrenzen - im Wesentlichen die Verringerung der Kraftstoffmenge in das Feuer geleitet. Weissmann und seine Kollegen haben vor 15 Jahren gezeigt, dass gentechnisch veränderte Mäuse ohne das normale Prion-Protein entwickeln und funktionieren ganz normal ( und sind resistent gegen Prionenkrankheit !).

"Es wird wahrscheinlich sehr schwierig, die Produktion eines spezifischen natürlichen Protein pharmakologisch zu hemmen , " Weissmann sagte: " Sie können am Ende zu stören einem anderen kritischen physiologischen Prozess , aber dennoch einen Weg finden, um die Produktion von normalen Prionprotein zu hemmen ein Projekt derzeit in Zusammenarbeit mit der Scripps Florida Professor Corinne Lasmezas in unserer Abteilung verfolgt. "

Quasi-Spezies

Eine weitere Folge der Ergebnisse , so die Studie , ist, dass Drogen-resistenten Varianten , entweder gibt es in der Prionen Bevölkerung auf einem niedrigen Niveau vor der Belichtung oder werden während der Exposition gegenüber dem Arzneimittel generiert. Tatsächlich fanden die Forscher einige Prionen durch infizierte Zellen sezerniert waren resistent gegenüber dem Arzneimittel vor der Belichtung , aber nur in Mengen von weniger als einem Prozent .

Die Wissenschaftler zeigen, dass Prion- Varianten ständig in einer bestimmten Population auftreten. Diese Varianten oder " Mutanten " , wird angenommen, daß in den Weg des Prionproteins gefaltet abweichen. Als Konsequenz Prion Populationen in der Tat aus mehreren Unterstämmenbesteht.

Dies , Weissmann erwähnt, erinnert an etwas, das er geholfen definieren vor rund 30 Jahren - die evolutionäre Konzept der Quasi-Spezies . Die Idee wurde zuerst von Manfred Eigen , einem deutschen Biophysiker , der den Nobelpreis für Chemie im Jahr 1967. Grundsätzlich gesagt, ein Quasi-Spezies ist eine komplexe , sich selbst erhaltende Population von vielfältiger und verbundenen Unternehmen , die als Ganzes handeln gewonnen konzipiert . Es war Weissmann aber, der die erste Bestätigung der Theorie zur Verfügung gestellt durch das Studium eines bestimmten Bakteriophagen - Viren , die Bakterien infizieren - während er Direktor des Instituts für Molekularbiologie in Zürich , Schweiz.

" Der Beweis der Quasi-Spezies -Konzept ist eine Entdeckung, die wir vor mehr als 30 Jahren ", sagte er . "Wir fanden heraus, dass ein RNA-Virus Bevölkerung, die gedacht wurde, nur eine Sequenz haben , war ständig Schaffung Mutationen und Beseitigung der ungünstigen diejenigen . In dieser quasi- Populationen , so wie wir jetzt in Prionen gefunden , mit einem einzigen Partikel beginnen Sie , aber es wird sehr heterogen , da sie in eine größere Bevölkerung wächst . "

Es gibt einige unbekannte Dynamik bei der Arbeit in der Prion- Bevölkerung , die zu dieser erhöhten Heterogenität führt , Weissmann aufgenommen , die noch erforscht werden müssen .

"Es ist amüsant, dass etwas, was wir taten 30 Jahren zu uns zurückkommen ", sagte er . "Aber wir wissen, dass Mutation und natürliche Selektion entstehen in lebenden Organismen und jetzt wissen wir , dass sie auch in einer nicht- lebenden Organismus auftreten . Ich nehme an, alles, was nicht zu tun , dass nicht viel von einer Chance des Überlebens stehen würde . "

Die gemeinsame Erstautoren der WissenschaftStudie " Darwinschen Evolution von Prionen in der Zellkultur ,» sind Jiali Li und Shawn Browning des Scripps Research Institute . Andere Autoren zählen Sukhvir P. Mahal und Anja M. Oelschlegel auch der Scripps Research Institute . Weissmann stellt fest, dass , nachdem das Manuskript wurde von Wissenschaft, einem Artikel von Ghaemmanghami et al angenommen. in erschienen PLoS Pathogensbeschriebenen Entstehung von Prionen gegen eine ganz andere Droge, quinacrine und bietet zusätzliche Unterstützung für die Schlussfolgerungen des Scripps Research Teams.

The Scripps Research Studie wurde unterstützt durch einen Zuschuss aus dem National Institutes of Health und durch eine großzügige Spende an die Weissmann Labor vom Alafi Family Foundation unterstützt.

Quelle: Keith McKeown
Scripps Research Institute