Größe von Proteinaggregaten , nicht Fülle, Laufwerke Verbreitung von Prion -basierten Disease

Rinderwahnsinn und seine menschlichen Variante Creutzfeldt -Jakob-Krankheit , Die unheilbar und tödlich sind , haben sich auf eine willkommene Pause von den Nachrichten seit Jahren , aber wegen Säugetieren so verletzlich, wie immer , um Infektionskrankheiten durch rätselhafte Proteine, sogenannte Prionen bleiben , haben Wissenschaftler keine Ruhe ihrer eigenen gemacht. In der 29. Oktober Ausgabe der Zeitschrift Science , Forscher an der Brown University berichten über eine wichtige neue Einblicke in die Prionproteine ​​- die Infektionserreger - werden übertragbaren : In Hefe zumindest ist es die Größe der Prion -Komplexen , nicht die Zahl , dass bestimmt ihre Effizienz bei der Verbreitung .

" Das Dogma auf dem Gebiet war, dass die Fehlfaltung des Proteins ausreichend, um Krankheit zu verursachen , und der klinische Verlauf der Infektion war abhängig von der Verstärkung des falsch gefalteten Protein ", sagte Tricia Serio , Associate Professor für Molekularbiologie , Zellbiologie und Biochemie . "Aber im Laufe der Jahre bei Säugetieren ist deutlich geworden, dass die Fülle von falsch gefalteten Proteins ist nicht ein guter Indikator für den Krankheitsverlauf . Die Frage ist: Was muss passieren , damit Sie die klinische Pathologie zu bekommen? "

Cells machen Prion-Proteine ​​natürlich , wenn auch Biologen verstehen nicht, was ihre normale Rolle bei Säugetieren. Wenn diese Proteine ​​misfold in Zellen , montieren sie in die Strukturen, so genannte Aggregate , aber auch andere Proteine ​​als Chaperone genannt, versuchen, die Aggregate zusammenbrechen. Die Geschwindigkeiten, mit denen diese Montage und Demontage erfolgt durch die Form oder Konformation des Prionproteins angenommenen bestimmt.

" Verschiedene Konformationen des gleichen Prion-Protein kann die Ausbreitung der Pathologie und der Inkubationszeit von Prionenerkrankungen dramatisch verändern ", sagte Serio . "Wir wollten erfahren, wie . "

Durch die Kombination von Experimenten in Hefezellen, die mit mathematischen Modellen , die Brown Team festgestellt, dass , was bewirkt eine Prionen Fähigkeit von Zelle zu Zelle übertragen wird die Größe der Strukturen , in die sie zusammenzusetzen, wobei Serio . Wenn die Aggregate zu groß werden , verlieren sie ihre Übertragbarkeit zwischen den Zellen . Prion -Aggregate , die klein bleiben, werden mit höherem Wirkungsgrad übertragen wird.

" In diesem Papier haben wir die Durchlässigkeit nur durch Verschieben der Größe ", sagte Serio . "Wir hätten es in beiden Richtungen zu ändern. "

Der Beweis war deutlich zu sehen . Postdoc-Forscher Aaron Derdowski überwacht unterschiedlich großen Prion -Aggregate , als sie sich bei den Zellen unter dem Mikroskop und konnten sehen, dass kleinere, besser ab als größere. Er hielt auch den Überblick über die Verbreitung von verschiedenen Prion- Strukturen durch eine genetische Analyse der betroffenen Zellpopulationen .

Gemeinsam mit der experimentellen Arbeit , Suzanne Sindi , ein Postdoc-Forscher mit einem gemeinsamen Termin in der Molekularbiologie , Zellbiologie und Biochemie und des Zentrums für Computational Molecular Biology , modelliert , wie Zellen zu machen und zu verbreiten Prion -Aggregate , die eine neuartige Simulation des Prozesses, sie lief auf einem Rechenclusterim Zentrum für Datenverarbeitung und Visualisierung an der Brown . Das Modell, das am besten repliziert experimentellen Beobachtungen war die, in der Aggregatgröße , statt Überfluss , war der Schlüsselfaktor .

Implikationen für die Krankheit

Serio sagt die Erkenntnisse hat das Team in der Hefe gewonnen vielleicht besser erklären, was andere haben bei Säugetieren als auch beobachtet.

"Früher war es nicht klar , warum man diese Ergebnisse zu haben ", sagte sie .

Letztlich die Ergebnisse könnten zukünftige Strategien für die Entwicklung einer Behandlung für Prion-Infektion zu informieren. Wenn Forscher nichts von der Bedeutung der Aggregatgröße entwickelte eine Therapie, um Prionen Aggregatbildung verhindern , könnten sie versehentlich alles noch schlimmer machen , indem kleinere Aggregate , sagte Serio .

" Eine effektive Strategie sein könnte , um die Größe der Aggregate steuern ", sagte sie , "und nicht als ihre An- oder Abwesenheit . "

Die Ergebnisse können auch auf andere neurodegenerative Erkrankungen , die auf Fehlfaltungsproteine​​ab, wie zum Beispiel beziehen Alzheimer-Krankheit oder Parkinson-Krankheit ist, wobei Serio .

Andere Autoren auf dem Papier sind Doktoranden Courtney Klaips und Susanne DiSalvo . Die National Institutes of Health finanzierte die Arbeit .

Quelle:
David Orenstein
Brown University