Neue Erkenntnisse Mai Prävention Für Störungen, die Proteinfehlfaltung Beziehen führen Behandlungen

Toben Klumpen fehlgefalteter Proteine ​​sind Hauptverdächtigen in vielen neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Creutzfeld -Jakob-Krankheit . Diese Krankheiten sind verheerend und unheilbar, aber ein Team von Biologen an der Brown University berichtet, dass Zellen, die Probleme selbst mit nur ein wenig Hilfe zu beheben. Die Erkenntnis legt nahe, dass es mehr Möglichkeiten, eine Therapie für die Proteinfehlfaltungals Wissenschaftler gedacht hatte zu entwickeln.

" Es gibt mehrere Schritte, die Sie zielen konnte ", sagte Susanne DiSalvo , ein Brown Biologie Student und führen Autor der ein Papier im Voraus online veröffentlicht 20. März Nature Structural and Molecular Biology .

In der Studie, erklärt das Forschungsteam von Tricia Serio , Associate Professor für Medizin, führte , wie zwei verschiedene vorteilhafte Mutante Prionen gelungen, die Verstärkung von schädlichen Klumpen aus falsch gefalteten Proteinen in Hefe zu vereiteln. Zellen verfügen über eine interne Qualitätssicherungssystem zu brechen und zurückfalten falsch gefaltete Proteine ​​, aber das System kann durch Krankheiten überwältigt werden. DiSalvo war der erste , zu beobachten , dass die Mutanten wirken auf verschiedenen Stufen , um das Gleichgewicht wieder zugunsten der Zellen kippen , so dass sie das Problem zu überwinden .

Serio sagt, die molekularen Mechanismen zu erscheinen , um zu erklären , wie ähnlich Mutanten lösen Fehlfaltung von Proteinen in Säugetieren, einschließlich Menschen . Das Phänomen war schlecht verstanden und hat noch nie genutzt worden , um eine erfolgreiche Therapie zu entwickeln.

Fehlfaltung ist eine gefährdete Prozess

Bis jetzt sind die meisten Wissenschaftler vermutet , dass der einzige Weg, um die Ausreißer Fehlfaltung zu stoppen war gleich zu Beginn und übernahm die Mutanten müssen blockieren , dass erste Schritt, um das Protein in einer harmlosen Form halten. DiSalvo Arbeit statt legt nahe, dass es gibt viele Möglichkeiten während des gesamten Prozesses , wo auch ein mildes Intervention könnte Zellen , was sie , um die Oberhand zu gewinnen brauchen zu geben, sagte Serio .

"Das ist einer der größten Ergebnisse von Susanne Arbeit : dass, wenn Sie nur noch etwas mit diesem Prozess stören , kann die Zelle , damit umzugehen und es loswerden ", sagte Serio . " Das Dogma auf dem Gebiet ist, dass diese Konformationen waren so abnormal die Zelle konnte sie nicht lösen . Aber was wir gefunden haben, ist , dass dieser Prozess der Fehlfaltung so effizient, die Zellen nicht mithalten kann mit ihm ist . Wenn Sie es machen auch nur ein kleines bisschen weniger effizient kann die Zelle des pathologischen Zustand zu befreien. "

Eine mutierte Prion , Q24R , behindert die Fähigkeit, fehlgefalteter Proteine ​​in schädlichen Klumpen zu aggregieren. Es ist wie ein Trockner Blatt , die nach unten schneidet auf statische Aufladung und macht es leichter, Wäsche zu falten. Eine weitere hilfreiche mutierten Prionen als G58D bekannt ist, unterstützt die Zell durch die Beschleunigung seiner Fähigkeit , sich zu entfalten und falten falsch gefalteten Proteinen. Das ist mehr wie ein Freund, der untangle Saiten der Weihnachtsbeleuchtung hilft , wenn sie aus dem Lager kommen .

DiSalvo Experimente zeigten, wie die Mutanten und Zellen zusammenarbeiten. Zellen nur geheilt werden , wenn sie beide soeben einen mutierten und erlaubt eigene Qualitätssicherungssystem der Zellen an die Arbeit. Hinzufügen der Mutante G58D , beispielsweise könnte eine Zelle einer Infektion mit dem Sup35 Prion heilen , aber wenn sie Qualitätssicherungssystem der Zelle gestört wird dann G58D würde nicht funktionieren.

Die Ergebnisse zeigen, wie wichtig die Problemkreise tief in molekularen Netzwerken , sagte Stefan Maas , der an den National Institutes of Health leitet Serio und andere zelluläre Signal Zuschüsse .

"Diese Ergebnisse sind ein großartiges Beispiel für die Macht der System-Level- Studien ", sagte Maas . "Durch das zeigt, wie zwei vorteilhafte Mutanten zu härten die Zelle von Prionen , hat diese Studie gezeigt, dass kleine Änderungen an verschiedene Komponenten eines molekularen Netzwerk angewendet dramatisch das Ergebnis für die Zelle zu verändern. Diese Erkenntnisse können neue Strategien zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen führen dass beinhalten Proteinablagerungen . "

Aber diese Strategien verlangen Drehen Proteine ​​in Pillen. Serio darauf hingewiesen, dass , während vorteilhafte Mutante Prionen Resistenz gegen Prion-Infektion in der Natur, sie sind nicht erfolgreich gewesen bei der Umkehr eine etablierte Infektion, weil anhaltende Abgabe in den Körper ist zu anspruchsvoll . Doch ein kleines Molekül als Wirkstoff Mimik, wenn entwickelt , könnte infizierten Geweben effektiver über einen längeren Zeitraum zu verlangsamen oder sogar umkehren Fortschreiten der Krankheit zu zielen.

In dem Papier schließen die Forscher , " System -basierten Ansatz , um Prionen Intervention stellt eine potenziell vielversprechende Richtung, in die sich die künftige Therapien zu erforschen. "

Andere Autoren auf dem Papier sind Brown Forscher Aaron Derdowski und John Pezza .

Quelle:
David Orenstein
Brown University