Nachrichten aus dem Journal of Clinical Investigation : 2. April 2012

Stoffwechsel

Die Verknüpfung von Fettleibigkeit und hoher Cholesterinspiegel

Übergewichtige Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf -Erkrankungen und einer Verhärtung der Gefäßwände genannt Atherosklerose . Ein Faktor, der Atherosklerose Entwicklung treibt der Fettleibigkeit ist abnorme Blut Cholesterin Ebenen. ApoB ist die Hauptlipid - bindendes Protein, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL -Cholesterin ) und Lipoprotein sehr geringer Dichte (VLDL -Cholesterin ) aus der Leber in Blut transportiert . Alan Hoch von der Columbia University und Kollegen wollten die Gene, die mit veränderten Konzentrationen von LDL und VLDL-Cholesterin in einer übergewichtigen Mausmodellsystemverbunden sind, besser zu verstehen. Das Forscherteam entdeckte, dass ein Gen Anruf sortilin -1 wurde in fettleibigen Mäusen gehemmt. Diese Hemmung zu einem Anstieg der apoB -Sekretion und hohe Cholesterinwerte . Dementsprechend Wiederherstellen sortilin -1-Spiegel in der adipösen Mausmodell reduziert apoB Ebenen. Sie fuhr fort, dass sortillin -1-Spiegel werden durch Aktivität des mTOR -Signalwegs kontrolliert zu zeigen, und dass Rapamycin, ein bekannter Wirkstoff, der mTOR hemmt , führte zu einem Anstieg der Leberniveaussortilin -1 und verringert apoB -Sekretion. Ihre Ergebnisse verlinken Fettleibigkeit und mTOR Signal , und zeigen, wie Cholesterin -Sekretion wird wegen Adipositas verändert .

TITEL: Die Aktivierung des ER- Stress und mTORC1 drückt Leber sortilin -1-Spiegel in fettleibigen Mäusen

Diese Artikel anzeigen bei : http://www.jci.org/articles/view/61248?key=7c1665cd52d43320f206

ONKOLOGIE

Einblicke in die Progression der Kolonkarzinogenese

Der Wnt-Signalweg ist für die Kontrolle von Zellproliferation und -differenzierung . Altered Wnt-Signal wird häufig im Zusammenhang mit Darmkrebs Entwicklung. Aktivierung der Wnt-Signal hängt Transkriptionsaktivierung durch β-Catenin vermittelt. Forscher an der National Taiwan University College of Medicine versucht, besser zu verstehen, wie β-Catenin die Transkription und vermittelt anomale Zellteilung bei Darmkrebs. Dr. Tzuu-Shuh Jou geführt, entdeckt das Team eine wichtige Rolle für eine β-Catenin-assoziierten Protein als EBP50 in der Einleitung unkontrolliertes Zellwachstum bekannt. Dr. Jou und Kollegen fest, dass EBP50 Protein lokalisiert Kern von Zellen aus Dickdarmkrebs Proben, aber nicht in normalen Zellen. Diese Kern EBP50 verbesserte Wnt / β-Catenin-Signalisierungsereignisse, die die Transkription von stromabwärts wachstumsfördernden Genen, wie c-MYC und Cyclin D1 geführt. Außerdem Erschöpfung EBP50 in Colon Krebszellen bei Mäusen deutlich reduziert Zellteilungen und Tumorgenese. Dies zeigt die Bedeutung der EBP50 bei der Verleihung einen Wachstumsvorteil zu Dickdarmkrebszellen durch Wnt-Signal und präsentiert EBP50 als attraktives Ziel, das Fortschreiten der Kolonkarzinogenese stoppen

TITEL: Aberrant Kernlokalisation von EBP50 fördert kolorektalen Karzinogenese in xenotransplantierten Mäusen durch Modulation TCF- 1 und β -Catenin- Interaktionen

Diese Artikel anzeigen bei : http://www.jci.org/articles/view/45661?key=1acc81fc56e1cb0c96bb

Auch in dieser Ausgabe

IMMUNOLOGIE

Kritische Funktion MyD88 in Immuntoleranz Breakdown in Murine Foxp3 -Mangel

Die Aufteilung der peripheren Toleranz auf Regulatorische T (TR) Zellmangelaufgrund von Mutationen in Foxp3 fällt eine Multisystem entzündliche Autoimmunerkrankung . Die Rolle der mikrobiellen Signalen in der Krankheitsentstehung wurde in Foxp3 mutierten Mäusen , die gleichzeitig Mängel bei Toll-like Rezeptor (TLR ) Wege hatten untersucht. Ein Mangel an dem gemeinsamen TLR Adapter MyD88 , aber nicht mehr eingeschränkt Defekte dissoziiert die Krankheit in einem MyD88 - abhängige Komponente an den Umweltgrenzenin der Haut, Lunge und Darm, und ein MyD88 - unabhängigen systemische Lymphproliferation . Dieser Effekt ging es um die Störung des Chemokin- Gradienten , die T-Effektorzellen und dendritische Zellen , um Rechner zu Zielgeweben zu rekrutieren. So ist eine Schlüsselrolle der TR -Zellen zur Toleranz bei Host - Schnittstellen, die von mikrobiellen zurückzuhalten Tonic MyD88 -abhängigen proinflammatorischen Signalen zu erhalten.

TITEL: MyD88 kritisch in Immuntoleranz Schlag bei Umwelt Schnittstellen der Foxp3 -defizienten Mäusen beteiligt

Diese Artikel anzeigen bei : http://www.jci.org/articles/view/40591?key=047b407fa466953ed373

IMMUNOLOGIE

Mechanismus der Lipopolysaccharid - induzierten Haut Ödembildung im Maus

Prostaglandin E2 (PGE2 ) regelt viele proinflammatorische Prozesse, einschließlich Schwellung und Schmerzen . Hier zeigen wir , dass Gewebe Wohnsitz dendritischen Zellen (DCs) sind die wichtigste Quelle von PGE2 und den Hauptcontrollerdes Gewebes Ödem Bildung eines Modells der Lipopolysaccharid (LPS ) -induzierten Entzündung . Mechanistisch wird PGE2 Produktion durch DCs nach der LPS- Exposition von CD14 / NFAT Wegs, der die Expression des mikrosomale PGE -Synthase -1 ( mPGES - 1), ein Schlüsselenzym bei der Biosynthese reguliert PGE2 gesteuert. Daher ist Gewebe Ödembildung durch LPS induzierte DCS- und CD14 / NFAT -abhängigen . Darüber hinaus kann durch Steuern der Transsudat Bildung in Gegenwart von LPS , DCs freiem Antigen Ankunft in drainierenden Lymphknoten zu regulieren.

TITEL: CD14 und NFAT vermitteln Lipopolysaccharid - induzierten Haut Ödembildung bei Mäusen

Diese Artikel anzeigen bei : http://www.jci.org/articles/view/60688?key=690bae7dd09d029af162

Gastroenterologie

Anti- Ceramid- Antikörper verhindert das Strahlen GI -Syndrom bei Mäusen

Die Strahlung des Gastrointestinaltrakts (GI) Syndrom ist eine große letale Toxizität, die nach einer Bestrahlung / nukleares Ereignis auftreten können. Es sind keine prophylaktische Maßnahmen gegen Strahlung GI-Syndrom Letalität für Ersthelfer, Militärpersonal oder Sanierungsarbeiter Eingabe eines kontaminierten Bereich. Pathophysiologie dieses Syndroms erfordert Abbau der Stammzell clonogens (SCC) in den Krypten der Lieberkühn, für die nach der Verletzung Regeneration Darmepithel notwendig. Neuere Erkenntnisse zeigen, SCC Fortpflanzungs Tod ist nicht nur ein Ergebnis der DNA-Schäden, sondern kritisch zu Ceramid-induzierte Apoptose von Endothelzellen in der Schleimhaut mikrovaskulären Netzwerk gekoppelt. Hier zeigen wir, dass Ceramid auf der Oberfläche des Endothels erzeugt koalesziert um ceramidreichen Plattformen, die eine apoptotische Signal übertragen bilden. Wir berichten Erzeugung 2A2 Anti-Ceramid monoklonalen Ab, eine Gegenmaßnahme, die Ceramid Plattformbildung auf der Oberfläche des bestrahlten Endothelzellen des murinen Gastrointestinaltrakt verhindern bindet. Folglich schützt 2A2 gegen endotheliale Apoptose in der Dünndarm Lamina propria und erleichtert die Wiederherstellung der Krypta SCC und verhindert Tod von Mäusen aus dem GI-Syndrom bei hohen Strahlendosen bis zu 17 Gy. Als solches stellt 2A2 einen Prototyp einer neuen Klasse von Anti-Ceramid-Therapeutika und eine wirksame Gegenmaßnahme gegen Strahlen GI-Syndrom Sterblichkeit.

TITEL: Anti- Ceramid- Antikörper verhindert das Strahlen GI -Syndrom bei Mäusen

Diese Artikel anzeigen bei : http://www.jci.org/articles/view/59920?key=1372fbfe9f90f79d09c5

DERMATOLOGIE

Revertanten Mosaik in einem menschlichen Haut Fragilität Erkrankung wird durch rutschte Fehlpaarung und mitotische Rekombination

Spontane Genreparatur, auch genannt Revertanten mosaicism, wurde in verschiedenen genetischen Erkrankungen, die Organe, die Selbsterneuerung unterzogen werden, einschließlich der Haut dokumentiert. Genetische Reversion kann durch unterschiedliche Mechanismen erfolgen, und in einer einzelnen Mutation kann auf verschiedene Weise repariert werden. Hier beschreiben wir eine verbreitete Muster der Revertanten-Mosaik in sechs Patienten mit Kindler-Syndrom (KS), eine Genodermatose durch den Verlust von Kindlin-1 und klinisch durch fleckige Pigmentierung der Haut und Atrophie verursacht beobachtet. Alle Patienten wiesen Duplizierung Mutationen (c.456dupA und c.676dupC) im FERMT1 kodierenden Gens Kindlin-1 und glitt Fehlpaarung in direktem Nukleotidwiederholungen wurde als die Reversion Mechanismus in allen untersuchten Hautflecken Revertanten identifiziert. Die Sequenz um die Mutationen nachgewiesen hohe Neigung zu Mutationen begünstigen sowohl microinsertions und - Löschungen. Zusätzlich kann in einigen Revertanten Patches mitotische Rekombination Bereiche mit homozygoten normalen Keratinozyten. Die Wiederherstellung der Kindlin-1-Expression führte zu klinisch und strukturell normale Haut. Da Verlust Kindlin-1 stark beeinträchtigt Keratinozytenproliferation wir davon aus, dass Revertanten Zellen einen selektiven Vorteil, dass ihre klonale Expansion ermöglicht und folglich die Verbesserung des Hautzustandes.

TITEL: Revertante Mosaik in einem menschlichen Haut Fragilität Erkrankung wird durch rutschte Fehlpaarung und mitotische Rekombination

Diese Artikel anzeigen bei : http://www.jci.org/articles/view/61976?key=3b0f274fc1938461dd73

HEPATOLOGIE

Hepatozytenspezifische Mutation sowohl von NF -kB RelA und STAT3 hebt die Akutphase -Antwort in Mäusen

Die akute Phase-Reaktion ist eine evolutionär konserviert Reaktion, bei der physiologischen Stress löst die Leber , das Blut Proteom umzugestalten. Es wird von verschiedenen Zytokinen , die entweder NF-kB oder STAT3 aktivieren, führt uns zu der Hypothese , dass die Akutphasenreaktion konnte durch Unterbrechung beide Transkriptionsfaktoren selektiv in Leberzellen beseitigt werden stimuliert. Die kombinierte Mutation des NF-kB p65 ( RelA ) und STAT3 zusammen , aber auch nicht allein , aufgehoben alle Akutphasenreaktionengemessen. Dieser Fehler zu reagieren , war in den mehrfachen verschiedenen infektiösen , entzündlichen und Schmerzreize . Pneumokokken- Lungenentzündung verändert die Expression von > 1.100 Transkripte in der Leber , und das Ergebnis war > 96% durch die kombinierte Mutation RelA und STAT3 gehemmt. Diese Unterbrechung der Leberantwortenerhöhte Mortalität und verschlimmert Bakterienverbreitungbei Pneumonie , möglicherweise aufgrund einer akuten humoralen Enhancement Opsonophagozytose in Hepatozyten - mutierten Mäusen beeinträchtigt wurde. Somit ist eine kritische Rolle der Akutphasen-Reaktion , um eine lokale Infektion aufzuteilen. Wir schließen, dass RelA und STAT3 sind für Stress-induzierte transkriptionale Remodeling in der Leber, und deren hepatozytenspezifische Mutation zeigt funktionelle Rolle der akuten Phase response.TITLE : Hepatocyte spezifische Mutation sowohl von NF -kB RelA und STAT3 hebt die akute Phasenantwort in Mäusen

Diese Artikel anzeigen bei : http://www.jci.org/articles/view/59408?key=d1f1b014af15f850b079