Toxische Wirkung von Statinen Ausgeschieden durch Abschalten Key Piece Of Genetic Coding

In der Forschung durch die National Institutes of Health und der American Heart Association finanziert und veröffentlicht EMBO Molecular Medicine ,Der Saint Louis University Forscher Engel Baldan , Ph.D., festgestellt, dass die microRNA miR- 33 spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Gallen Stoffwechsel. Ferner ist die Forschung legt nahe , dass in einem Tiermodell , das Manipulieren dieser MikroRNA können die Lebertoxizität , die durch Statine verursacht werden kann verbessern.

" Wie wir erfahren Sie mehr über die Art und Weise Cholesterin durch den Körper bewegt und metabolisiert , haben wir mehr Werkzeuge zur Verfügung , um zu versuchen , um mögliche Nebenwirkungen von Cholesterin - Medikamente wie Statine Verwaltung zu beschränken ", sagte Baldan , der Assistent Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der Saint Louis University ist .

Diese Studie fortgesetzt BALDAN Explorations der MikroRNA miR -33, die von innen SREBP -2 , ein wichtiges Gen in dem Körper , die zuvor gezeigt worden war , um den Cholesterinstoffwechsel regulieren, exprimiert wird. In früheren Untersuchungen ist die BALDAN Labor gefunden, dass miR -33 spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Cholesterin. Insbesondere fand sein Team , dass die Verringerung der Ebenen der microRNA (das ist ein Stück der genetischen Codierung ) dazu beigetragen, HDL oder "gutes Cholesterin ", in einem Tiermodell zu erhöhen. Fünf Laboratorien, darunter Baldan die gleichzeitig berichtet diese Ergebnisse im Jahr 2010 .

Jetzt, da Baldan weiterhin die Rolle der miR- 33 zu untersuchen , hat er zwei besondere Galle Transporter, ABCB11 und ATP8B1 untersucht und festgestellt, dass miR- 33 direkt diese Transporter reguliert . Das Forscherteam stellte fest, dass , wenn sie miR- 33 zum Schweigen gebracht , das Ausschalten des Signal microRNA ist , verursacht sie Erhöhungen der Gallensekretion in der Leber , so dass mehr Galle in der Gallenblase erholt.

Ferner bestätigt die Vermutung, dass dieser Weg wurde zur Regulierung der Strömung von Gallen verantwortlich behandelt Forscher zwei Gruppen von Mäusen mit einem Anti- miR -33 Drogen- und Raupenradioaktiv markiertem Cholesterin , wie es durch bewegt und wurde von den Tieren ausgeschieden.

" Wir nahmen an, wir sollten Veränderungen in der Menge der Radioaktivität in der Cholesterin, in der Mäuse Kot ausgeschieden wurde , je nachdem, ob sie ein Placebo oder anti- miR- 33 gegeben wurden ", sagte Baldan . "Das ist in der Tat , was wir gefunden haben. Wenn der microRNA verstummt , ist der Weg verbessert und mehr Cholesterin durchlaufen wird . "

Die Galle wird von der Leber produziert , um den Körper zu verdauen Nahrungslipiden . Galle ist selbst machten zum Teil von Cholesterin und Cholesterin - Gallensäuren abgeleitet , und es dient auch eine Schlüsselfunktion bei der Kontrolle der Körperbalance von Cholesterin.

Wenn der Körper nicht absondern und Transport Galle gut , aufgrund einer Behinderung , wie ein Gallenstein Oder, wie in dieser Studie untersucht , aufgrund einer genetischen Variante oder Medikamentennebenwirkungen, Gallen nicht von der Leber zu fließen, um den Dünndarm. Die daraus resultierende Blockade verursacht Cholestase , eine Art von Leberschäden.

Im letzten Abschnitt der Studie nahmen Forscher Kenntnis von einem genetisch bedingte Erkrankung , die so genannte progressive familiäre intrahepatische Cholestase ( PFIC ) , eine Erbkrankheit, die Cholestase verursacht und kann zu Leberversagen führen . PFIC von Defekten in der Gallen Transporter, wie ABCB11 und ATP8B1 , die Gene, die sehr von miR -33 reguliert werden verursacht . Interessanterweise ist die gleiche Gruppe von Symptomen kann in einer weniger schweren Form auftreten , die so genannte benigne rezidivierende intrahepatische Cholestase (BRIC ) bei manchen Menschen mit weniger schweren genetischen Mutationen .

" Interessanterweise eine sehr kleine Anzahl von Patienten, die Statine entwickeln ein Syndrom identisch mit BRIC , eine mildere Version der gleichen Erkrankung von Menschen, die genetisch bedingte Krankheit PFIC erlebt haben ", sagte Baldan . " In diesem Fall jedoch, verursacht Statine die Bedingung pharmakologisch .

"Wir nahmen an, dass weitere Bedingungen, die miR- 33 induzieren könnte , unter Umständen auch induzieren eine BRIC - ähnliches Syndrom , durch Verminderung der Expression ABCB11 und / oder ATP8B1 . "

Um diese Theorie zu testen, Forscher gefütterten Mäusen eine besondere hohem Fett-, Cholesterin-Diät , in der Gegenwart oder Abwesenheit von Statinen (die miR- 33 induziert ) . Wie erwartet, Tiere, die nicht erhalten haben, Statine toleriert die Diät ohne Probleme , aber die Mäuse, die erhalten haben, die Droge entwickelt Leberschäden, imitiert die Cholestase in einigen menschlichen Patienten gefunden.

" Um schlüssig beweisen , dass dies aufgrund der Induktion von miR- 33 behandelten wir die Tiere mit Anti- miR- 33, und wenn wir das täten, ihre Leber erholt ", sagte Baldan . " In der Tat , miR- 33 fördert einige der unerwünschten , lebertoxische Wirkung von Statinen und durch Schweigen dieses Signal konnten wir diese toxischen Nebenwirkungen zu vermeiden .

"Diese Entdeckung kann letztlich zu Behandlungsmöglichkeiten sowohl für diejenigen mit BRIC führen , und im weiteren Sinne , die, die von Statin- Nebenwirkungen leiden . "

Nächste Schritt der Forscher ist es, Patienten, die nach der Einnahme von Statinen Cholestase zu sehen, ob sie in der Tat eine besondere genetische Veränderung an miR- 33 -Signalisierung im Zusammenhang erproben .

Um es zusammenzufassen , Forscher fanden heraus , dass :
• Statine induzieren miR- 33 .
• MiR -33 nimmt die Expression von Galle Transporter ABCB11 und ATP8B1 , die Cholestase führen kann.
• Stummschalten des microRNA mit Anti- miR- 33 beseitigt die toxischen Nebenwirkungen von Statine in einem Tiermodell .