Durch das Studium der Nerven- und Leberzellen aus Patienten stamm induzierte pluripotente Stammzellen ( iPS-Zellen ) gezüchtet haben Whitehead Institute Forscher einen möglichen doppelten -Säulen- Ansatz zur Behandlung von Niemann-Pick Typ C (NPC) Krankheit , eine seltene, aber verheerende genetische Störung identifiziert.
Nach Angaben der National Institutes of Health (NIH) , sind etwa 1 von 150.000 Kinder geboren mit NPC , die häufigste Variante der Niemann-Pick behaftet. Kinder mit NPC erleben abnorme Anhäufung von Cholesterin letztlich - - in der Leber und Nervenzellen , Leberversagen , Neurodegeneration und führenden Tod , oft vor dem Alter von 10 .
Zwar gibt es derzeit keine wirksame Behandlung für NPC -Krankheit, ist eine klinische Studie untersucht Potenzial cholesterinsenkenden Wirkungen der Droge Cyclodextrin in NPC -Patienten abgeschlossen. Forschung in Whitehead Gründungsmitglied Rudolf Jaenisch Labor von Dorothea Matezel führte zusammen mit Sovan Sarkar legt jedoch nahe, dass die hohen Dosen kann tatsächlich schädlich sein. Diese und weitere Ergebnisse werden in dieser Woche in der Zeitschrift Stem Cell Reports berichtet .
"Auf diesen Ebenen von Cyclodextrin ( in der klinischen Studie ) , Maetzel und ihre Koautoren zeigen, dass Zellen begegnen einem weiteren Block in Autophagie , die schädlich sein könnten ", so Jaenisch , der auch Professor für Biologie am Massachusetts Institute of Technology. " Aber wenn sie es verwenden, mit einer niedrigeren Dosis in Kombination mit einem anderen kleinen Molekülen , Carbamazepin , der Autophagie stimuliert , dann ist es wesentlich das Überleben der Zellen verbessert . Eine solche Vorgehensweise senkt den Cholesterinspiegel und stellt die Autophagie Defekte an der gleichen Zeit. Diese könnte eine neue Art der Behandlung für den NPC -Krankheit zu sein. "
Zu klären, was nicht stimmt in NPC und mögliche Therapeutika, die diese Probleme zu beheben könnte , erzeugt Maetzel iPSCs von Patienten mit der häufigsten genetischen Mutation, die NPC verursacht. Sie schuf die iPSCs indem Hautzellen von den Patienten wieder zu einem embryonalen Stammzellen -ähnlichen Zustand gespendet. Diese iPS-Zellen wurden in Leber und neuronalen Zellen differenziert , die meisten Zelltypen in NPC betroffen. Zusammen mit Haoyi Wang, Postdoc im Labor Jaenisch , sie dann korrigiert , eine Kopie der kausalen Mutation in dem Gen NPC1 , zu Kontrollzellen, deren Genome unterscheiden sich nur im Einzel bearbeitet Genkopie erstellen.
Wenn Maetzel und Sarkar untersucht die zellulären Funktionen in den NPC1 - Mutante und Kontrollzelllinien , stellten sie fest, dass, obwohl Cholesterin tut aufzubauen in den NPC1 - mutanten Zellen , ist ein größeres Problem defekte Autophagie - eine grundlegende zelluläre Funktion, degradiert und recycelt benötigte oder fehlerhafte Moleküle , Komponenten oder Organellen in einer Zelle. Die gestörte Autophagie verhindert normale Beseitigung der seine Ladung , wie beispielsweise beschädigte Organellen oder anderen Substraten , wie p62 , die dann sammelt und Schäden, die Zellen. Das Ergebnis bestätigt frühere Arbeiten aus dem Labor Jaenisch Verknüpfung der NPC1 Mutation defekte Autophagie in Mauszellen .
" Autophagy Dysfunktion hat erhebliche Auswirkungen auf verschiedene neurodegenerative und bestimmte Lebererkrankungen und damit Autophagie Modulatoren haben enorme biomedizinische Relevanz" , sagt Sarkar . "Wir wollten für Verbindungen stimulieren Autophagie in menschlichen krankheitsrelevanten Zellen zu screenen und zeigen die positiven Auswirkungen eines solchen Ansatzes im Rahmen einer Lipid / lysosomale Speicherkrankheit . "
Maetzel und Sarkar verwendet die zwei Arten von menschlichen Krankheit betroffenen Zellen für Verbindungen bekannt, autophagy aber nicht auf der Säugerziel von Rapamycin ( mTOR ) Weg, der kritische zelluläre Funktionen hat Auswirkungen verbessern screenen und steuert auch autophagy . Sie fanden heraus, einzige in der Lage ankurbeln Autophagie unabhängig von mTOR in beiden Leber und Nervenzellen. Wenn dieses Medikament , Carbamazepin, die eine Stimmung Stabilisator für die vorgeschriebene bipolare Störung Wurde in Kombination mit niedrigen Dosen von Cyclodextrin zugesetzt wurden beide Cholesterinakkumulation und autophagy Mängel der NPC - mutierten Zellen gerettet werden.
" Von hier aus sollte diese Kombination von Medikamenten im Tiermodell getestet werden, um zu sehen, ob es eine positive Wirkung hat ", sagt Maetzel . " Carbamazepin wurde von der FDA für andere Zwecke genehmigt worden , während Cyclodextrin wird derzeit in klinischen Weg für NPC Krankheit , so dass wir hoffen , dass dies beschleunigt den Testprozess . Ich bin optimistisch , dass die Verwendung menschlichen Krankheit betroffenen Zelltypen zu identifizieren potent Verbindungen bringt uns einen Schritt näher an die Klinik die Hits aus diesem Zelltyp - spezifischen Screening-Ansatz können breite Relevanz für andere Krankheiten beim Menschen zu haben. "