Harvard Stem Cell Institute ( HSCI ) Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit Forschern an der University of Pennsylvania haben ein " Genom - Bearbeitung " Ansatz zur nachhaltigen Senkung entwickelt Cholesterin Ebenen in Mäusen durch eine einzelne Injektion, eine Entwicklung, die die Gefahr der Reduzierung konnte Herzinfarkt beim Menschen um 40 bis 90 Prozent.
" Für die erste Iteration eines Experiments , das war ziemlich bemerkenswert ", sagte Kiran Musunuru der HSCI , Assistant Professor in Harvard Institut für Stammzellforschung und Regenerative Biology ( SCRB ) und Kardiologen an der Harvard - verbundenen Brigham and Women s Hospital . Musunuru betonte jedoch, dass es ein Jahrzehnt konzertierte Anstrengung, um diesen neuen Ansatz für den Kampf zu nehmen Herzkrankheit vom Labor in die klinische Phase I- Studien am Menschen .
Die Studie wurde online durch Circulation Research , einer Zeitschrift der American Heart Association veröffentlicht . Qiurong Ding , ein Postdoctoral Fellow in Musunuru Labor , ist in erster Autor auf dem Papier .
Die Arbeit der Musunuru Team und ein Penn Team um Daniel J. Rader , eine Autorität auf den Cholesterinstoffwechsel und ein langjähriger Mitarbeiter von Musunuru geführt , das sich auf die Änderung der Funktion der Leber Gen namens PCSK9 .
Im Jahr 2003 eine Gruppe von Forschern in Frankreich studieren Familien mit sehr hohem Cholesterinspiegel und sehr frühen Herzinfarkt entdeckt, dass PCSK9 war ein Cholesterin -Regler, weil sie festgestellt, dass Mutationen in diesem Gen schien für die hohen Cholesterinspiegel und den Herzinfarkt verantwortlich zu sein . Diese Mutationen sind extrem selten und beschränken sich auf wenige Familien beschränkt.
Aber eine Forschungsgruppe in Texas entdeckt, dass etwa 3 Prozent der Bevölkerung haben Mutationen im PCSK9 , die den gegenteiligen Effekt haben . Diejenigen mit den Mutationen haben Low-Density Lipoprotein (LDL oder schlechtes Cholesterin) zu 15 bis 28 Prozent unter dem Durchschnittsniveau . Und die Leute, mit dieser "guten" Defekt Herzinfarkt Risiken, die aus etwa 47 bis 88 Prozent unter dem Durchschnitt liegen.
"Unsere Überlegung war , dass die Natur hat bereits den Versuch gemacht , die Sie Menschen, die die genetische Lotterie gewonnen haben ", sagte Musunuru . " Sie sind von Herzinfarkt geschützt, und es gibt keine bekannten nachteiligen Folgen . Also , die uns dazu veranlasst ein, dass , wenn wir eine Möglichkeit, dies zu replizieren finden konnten , wir wesentlich Menschen schützen könnten von Herzinfarkt. "
David T. Scadden , Co-Direktor des HSCI , Co-Vorsitzender der SCRB , und Direktor des Massachusetts General Hospital Zentrum für Regenerative Medizin , sagte, die Arbeit " ist ein herausragendes Beispiel dafür, wie neue Ansätze für die Krankheit kann bei der Grundlagenforschung und der klinischen hervor Pflege sind kreativ kombiniert . es ist eine Erinnerung daran, wie wichtig es ist für uns alle , dass die Forschung wird unterstützt, wenn wir gehen , um mit störenden neues Denken zu grossen gesundheitlichen Problemen zu lösen. "
Musunuru und Raders Projekt zur normalen PCSK9 -Gene in die mit dem "guten" Mangel drehen kam an einem Wendepunkt in der Genom Bearbeitung, die Verfeinerung Anfang letzten Jahres von einer Technologie namens CRISPR / Cas9 , zuerst im Jahr 2007. " Die biologischen Wissenschaften als entdeckt Feld wurde wirklich von dieser neuen Technologie begeistert , weil es macht es viel einfacher, das Genom in jeder Art können Sie denken zu bearbeiten, von Fruchtfliegen zu fischen , um Mäuse , Affen, die menschliche Zellen ", sagte Musunuru , dessen Gruppe war unter den ersten, in Stammzellen zu verwenden.
" Cas9 ist ein Protein, eine Pause in DNA schaffen wird , und die CRISPR ist eine RNA-Komponente , die zu einer passenden Sequenz zu binden wird und leitet die Cas9 dieser Sequenz in der DNA , in der Sie interessiert sind, " sagte er. " So entsteht eine Pause , wo Sie es haben wollen . Die Zelle kann dann sich selbst zu reparieren , wenn auch oft mit Fehlern , was nützlich ist , wenn Sie , um ein Gen , eine" Knockout " des Gens zu erstellen stören wollen", also genau das, was Musunuru Team getan hat, ist mit PCSK9 .
" Das PCSK9-Gen wird in erster Linie in der Leber exprimiert ", erklärte Musunuru ", und produziert ein Protein, aktiv in den Blutkreislauf und verhindert, dass die Entfernung von Cholesterin aus dem Blut. Einige Pharmaunternehmen haben die Entwicklung Antikörper " an , sagte er , aber " das Problem mit Antikörper-basierte Medikamente ist, dass sie nicht ewig ; . Sie injizieren müssten alle paar Wochen die Hauptoption zur Reduzierung Cholesterin Statin-Medikamente , wie zum Beispiel Lipitor , Haben aber viele Menschen unter Statin-Medikamente jeden Tag noch Herzinfarkte. Es gibt also noch ein großes Bedürfnis nach anderen Ansätzen ", sagt der Wissenschaftler.
"Wir dachten, das war , mit dieser Genom - Bearbeitung Technologie können wir etwas, das wir vorher nicht . . Dauerhaften Änderungen im Genom auf der Ebene der DNA Wir können tatsächlich an die Quelle gehen also die Frage, war , ob wir Genom Bearbeitung verwenden, um normale Menschen wie Menschen mit den "guten" Mutationen geboren zu machen. " Die Antwort , in Mäusen , ja.
" Die erste Frage war , ob wir CRISPR / Cas9 in die Leber gelangen, und einmal haben wir es in die Leber , würde es funktionieren ? " Fragte Musunuru . " Und so war es . Es konnte keine Wirkung gehabt haben, aber es stellte sich heraus , um einen dramatischen Effekt zu haben. Innerhalb von drei bis vier Tagen zu liefern das System in der Leber wurden die meisten der PCSK9- Kopien in allen von den Leberzellen gestört , ausgeschlagen . Und was wir uns erhofft hatten , um zu sehen viel weniger des Proteinprodukts in den Blutkreislauf , das ist das, was wir sahen, war .
" Die andere Konsequenz , die wir sahen, war ein 35 bis 40 -prozentige Reduktion der Cholesterinspiegel in diesen Mäusen ", die beim Menschen zu einem Herzinfarkt-Risiko - Reduktion von bis zu 90 Prozent zu übersetzen wäre .
" Herzinfarkt ist die häufigste natürliche Killer weltweit, wobei jeder zweite Mann und jede dritte Frau über 40 Jahren mit Herzinfarkt in ihrem Leben ", Musunuru fortgesetzt. " Wenn Sie hatte eine Therapie , die die Leber ausgerichtet , verändert das Erbgut , wenn Sie das tun , und wenn es absolut sicher wäre, dann zumindest theoretisch Ihnen dieser Therapie als eine Art Impfung denken konnte. Es könnte eine einmalige sein Behandlung , eine dauerhafte Veränderung . Wenn Sie dies in einer Population verwendet , können Sie das Auftreten von Herzinfarkt um 30 Prozent , 50 Prozent , 90 Prozent senken konnte .
" Als Kardiologe , was ich finde tragischsten ist, wenn eine 55 -jährige Person , mit einer Familie , in der Blüte des Lebens , arbeitet immer noch , wie aus heiterem Himmel hat einen Herzinfarkt und fällt tot. Die öffentliche Gesundheit Auswirkungen sind nicht trivial. Herzinfarkt ist ein Killer der älteren Menschen, aber es gibt viele 50- , 60- , 70 -jährige Männer und Frauen sterben an Herzinfarkt . "