Durch Scheuern der DNA von Tausenden von Patienten haben Forscher am Broad Institute , Massachusetts General Hospital, und ihre Kollegen vier seltene Genmutationen entdeckt, die nicht nur senken Sie die Höhe der Triglyceride , eine Art von Fett im Blut, sondern auch erheblich reduzieren ein Person Risiko von koronarer Herzkrankheit - Ablegen um 40 Prozent. Die Mutationen alle Krüppel das gleiche Gen, genannt APOC3 , was auf eine leistungsfähige Strategie bei der Entwicklung neuer Medikamente gegen Herzkrankheit . Die Arbeit, die in der 18. Juni Ausgabe des New England Journal of Medicine erscheint , gibt Aufschluss über die biologische Rolle von Triglyceriden und trägt zu einem wachsenden Körper des Wissens, dass hohe Triglyceridwerte schon sagt - nicht niedrige HDL , eine andere Art von Fett im Blut - sind eine der Hauptschuldigein Herzerkrankungen.
"Die Kombination aus unserer genetischen Ergebnisse , zusammen mit den letzten klinischen Studien von Medikamenten, die HDL-Spiegel erhöht aber nicht Herzkrankheit zu verhindern , wenden Jahrzehnten der Volksweisheit auf den Kopf ", sagte Senior Autor Sekar Kathiresan , ein breites assoziiertes Mitglied und Direktor präventiv Kardiologie am Massachusetts General Hospital . " HDL und Triglyceride sowohl bei korrelierten Herzinfarkt Und haben eine inverse Beziehung zueinander - je niedriger die HDL, desto höher sind die Triglyceride. Es ist seit langem vermutet, dass niedrige HDL ist die ursächlicher Faktor bei Herzerkrankungen , und Triglyceride sind mit auf die Reise . Aber unsere genetische Daten deuten darauf hin , dass der wahre Kausalfaktor ist möglicherweise nicht nach allem , aber Triglyceride HDL werden. "
Koronare Herzkrankheit, die häufigste Form von Herzkrankheit ist die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und eine der Haupttodesursachen weltweit. Fette im Blut zirkulierenden haben lange mit Risiko der Krankheit in Verbindung gebracht. Diese Fette oder Lipide, kommen in verschiedenen Formen und umfassen Lipoproteine niedriger Dichte (LDL Cholesterin ) , Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL -Cholesterin ) und Triglyceride.
Während der Kausalzusammenhang zwischen LDL ist das so genannte " schlechte Cholesterin ", und Herzerkrankungen bekannt ist - in der Tat , ist LDL das Ziel der Blockbuster-Medikamente wie Statine bekannt - das Verhältnis von HDL , Triglyzeride und Herzerkrankungen war trübe . Es ist klar, sowohl prädiktive zukünftiger Herzkrankheit in Beobachtungsstudien sind , aber es war nicht klar, ob Herzinfarkt Raten würde durch Änderung HDL , Triglyzeride, weder oder beide verändert werden.
Vor zwei Jahren wurde eine groß angelegte genetische Studie von Kathiresan und seine Kollegen führten fand keinen Kausalzusammenhang zwischen der so genannten "gutes Cholesterin " HDL, und Herzkrankheiten, gegen die lang gehegte Ansicht , dass eine Erhöhung der HDL-Spiegel das Risiko senken von Herzerkrankungen. Diese genetischen Studien sind im Einklang mit den jüngsten negativen Ergebnisse aus mehreren klinischen Studien mit Mitteln, die HDL deutlich angehoben , aber nicht zu niedrigeren Risiko von Herzerkrankungen .
In ähnlicher Weise Kathiresan und seine Mitarbeiter versuchten genomischen Verfahren zu nutzen, um die Verbindung zwischen Triglyceriden und Herzkrankheiten zu erforschen. Eine Studie im vergangenen Jahr veröffentlicht in Nature Genetics untersucht die Rolle der gemeinsamen genetischen Variation bei der Beeinflussung der Triglyzeride und deckte ein Muster der Assoziation zwischen Triglyceriden und koronare Herzkrankheit , die einen ursächlichen Zusammenhang vorgeschlagen.
In der aktuellen Studie , die Forschungs-Team , zu dem auch leitenden Autoren Eric Boerwinkle der University of Texas Health Science Center in Houston, und Alex Reiner von Fred Hutchinson Cancer Research Center und der University of Washington, dargelegt, um die Rolle der seltenen bewerten genetischen Varianten durch DNA-Sequenzierung . Ihr Ziel: spezifische Gene , die sowohl Triglycerid-Spiegel und Krankheitsrisiko beeinflussen lokalisieren.
Ein Verfahren, bei dem die Teile - Die Arbeit wurde im Rahmen des National Heart , Lung , and Blood Institute Grand Gelegenheit Exome Sequencing Project ( ESP) , die neue Gene zugrunde liegenden großen Herz, Lunge und Blutkrankheiten durch Exoms Sequenzierung entdecken soll durchgeführt des Genoms , die Protein-kodierenden Genen entsprechen , die zusammen als die Exoms bekannt sind, werden durch DNA-Sequenzierung analysiert .
Die Forscher sequenzierten die exomes von fast 4.000 Menschen , die Suche nach genetischen Varianten mit Blut Triglycerid-Spiegel verbunden. Sie entdeckten, vier verschiedene Mutationen , die alle innerhalb des Gens APOC3 , die gebunden sind , um Blut Triglyceride zu senken. Bemerkenswert ist, Einzelpersonen, die eine einzelne APOC3 Mutation hatten fast 40 Prozent niedriger Blut Triglyzeride. Normale Niveaus sind im allgemeinen weniger als 150 Milligramm pro Deziliter (mg / dl ); mit APOC3 Mutationen sind Triglyzeride um 85 mg / dL.
Die APOC3 Protein wird hauptsächlich in der Leber hergestellt und gießt in die Blutbahn . Es wird angenommen, um die Entfernung von Triglycerid -reichen Lipoproteinen aus dem Blut in ein paar verschiedene Möglichkeiten, zu verhindern, die durch die Verzögerung ihrer Clearance nach einer Mahlzeit. Die im NEJM Studie deckte alle Rückgang APOC3 Aktivität Mutationen - Träger haben in etwa die Hälfte der normalen Höhe der APOC3 Protein vorhanden im Blut. Dies ist gedacht, um die Klappe an triglyceridreichen Lipoproteine heben , so dass sie schneller gelöscht, so weniger tritt das Blut und die Wände der Koronararterien , wobei das ultimative Beschädigung erfolgen.
Einer der APOC3 Mutationen durch Kathiresan und seine Kollegen festgestellt hatte zuvor in einer Studie von 2008 von Herzerkrankungen im Lancaster Amish gefunden worden. Diese Arbeit aufgedeckt auch eine Assoziation mit niedrigeren Blut Triglyzeride. Es gab Hinweise, dass die Mutation könnte vor Herzerkrankungen schützen - Träger weniger hatte Kalzium in Koronararterien , ein Zeichen zu akkumulieren Fett - jedoch mehr Arbeit erforderlich war, um die Verbindung zu einer klinischen Erkrankung Ereignisse wie Herzinfarkt zu verstehen.
Um die Beziehung zwischen diesen Mutationen und das Risiko einer koronaren Herzkrankheit endgültig etablieren - insbesondere das Auftreten von Herzinfarkt - die Forscher analysierten mehr als 110.000 Patientenproben . Sie auslesen , oder " Genotyp " die relevanten Teile des APOC3 Gens und verglichen Herzinfarkt Raten in denen die Mutationen zu denen ohne sie.
In den Trägern , fanden sie einen 40 Prozent geringeres Risiko für koronare Herzkrankheit, was darauf hindeutet, Hemmung der APOC3 als neue potenzielle Strategie für die therapeutische Entwicklung.
"Basierend auf unseren Erkenntnissen erwarten wir , dass Senkung der Triglyceride und zwar durch Hemmung der APOC3 würde eine positive Wirkung durch Senkung Krankheitsrisiko haben ", sagte Senior Co-Autor Alex Reiner, ein Mitglied der Public Health Sciences Division am Fred Hutchinson Cancer Research Center und ein Forschungs-Professor für Epidemiologie an der University of Washington School of Public Health .
Triglycerid -senkende Therapien existieren, aber diejenigen , die derzeit verfügbar sind, wurden nicht nachgewiesen noch abzuwenden Herzerkrankungen. Diese fehlende Wirkung in den bisher durchgeführten Studien konnte aufgrund relativ bescheidenen Auswirkungen der Therapien " auf Triglycerid-Spiegel im Vergleich zu der beträchtlichen Wirkung APOC3 Mutationen, die niedrigere Triglyceridwerte von 80 bis 90 mg / dL. Die derzeitigen Therapien wahrscheinlich wirken auch durch mehrere molekulare Ziele .
Triglycerid - senkende Medikamente spiegeln einen wichtigen klinischen Bedarf . Ärzte haben erkannt, dass auch nach der Patienten werden mit Medikamenten behandelt , um LDL-Cholesterin zu senken , einige noch zu Herzinfarkt erliegen. Diese so genannten " Restrisiko ", schlägt es andere biologische Mechanismen eine Rolle spielen , dass eine Person das Risiko von Herzerkrankungen erhöhen können .
" Obwohl Statine bleibt ein leistungsfähiges Pfeil im Köcher , der Begriff des Restrisikos von koronaren Herzerkrankungen nach wie vor ein großes klinisches Problem sein", sagte Kathiresan . "Unsere Studie wirklich belebt die Idee der Senkung der Triglyceride und insbesondere durch die Blockierung APOC3 , als eine tragfähige therapeutische Strategie für die Behandlung Restrisiko . "