Einzelheiten des alternativen Spleißens Schaltung, die Krebs der Warburg -Effekt Fördert enthüllt durch Study

Krebszellen behalten ihre Lebensweise der extrem schnelle Wachstum und die Vermehrung durch ein Enzym namens PK- M2 ( Pyruvatkinase M2) , die die Fähigkeit der Zellen , Glukose verstoffwechseln verändert - ein Phänomen, das als Warburg-Effekt bekannt.

Professor Adrian Krainer , Ph.D., und sein Team am Cold Spring Harbor Laboratory ( CSHL ) , der um diesen Effekt umzukehren und zwingen Krebszellen , um den Stoffwechsel von normalen Zellen wieder zu suchen, haben entdeckt, Details der molekularen Ereignisse, die Krebszellen zu verursachen produzieren PK- M2 anstelle seines harmlosen Gegenstück , eine Isoform genannten PK- M1 . Ihre Studie , in Zusammenarbeit mit Professor Lewis Cantley , Ph.D., und seine Kollegen an der Harvard Medical School und der Koch-Instituts in Cambridge, Massachusetts durchgeführt wird, erschien in der Journal of Molecular Cell Biology.

Beide Proteinisoformen - PK -M2 und PK -M1, wobei letztere nur in normalen Zellen gefunden - beide von dem gleichen Gen , PK -M über einen Prozess namens alternatives Splicing kodiert , in einer gegenseitig ausschließlichen Weise. Nachdem das Gen transkribiert wird , um RNA herzustellen, werden nicht benötigte Bits genannt Introns erste gespleißte aus . Wie die restlichen Bits , genannt Exons sind wieder zusammen durch Spleißen Maschinen der Zelle genäht entscheidet, welche Protein -Version produziert wird. Im Fall der RNA -Transkript für PK -M -RNA , die Wahl zwischen zwei Exons : Exon 9, in PK -M1 gefunden wird; und Exon 10 , deren Einbeziehung zu PK- M2 -Produktion.

"In dieser Studie war es unser Ziel , um festzustellen , was genau die Spleißmaschinerie sucht , wenn es versucht, zu entscheiden, welche zu zählen Exon und der auf den Ausschluss Exon , " gibt Krainer . Nach einer Reihe von Experimenten, in denen das Team manipuliert die zwei Exons in einer Vorläuferform des RNA- PK -M durch Duplizieren ihnen Vertauschen ihrer Stellung usw. entdeckten die Forscher, dass die Signale für sich gegenseitig ausschließende Spleißen befinden sich innerhalb der beiden Exons sich .

Die Exon - Einschlußsignal 10 ist ein potenter Spleißen " Enhancer " - eine Sequenz von Nukleotiden oder " Basen " , die von ihrem Gegenstück in Exon 9 durch nur zwei Nukleotide unterscheidet . Diese beiden so genannten " Wobble-Basen " sind für die Einstellung eines Spleißen Protein namens SRSF3 verantwortlich , hat das Team festgestellt . "Unsere Entdeckung, dass SRFS3 spielt eine Rolle bei der Förderung der Warburg-Effekt steht im Einklang mit anderen Studien , die vor kurzem dieses Protein als mit onkogenen Eigenschaften identifiziert und fanden, dass es in großen Mengen in Eierstock- und Gebärmutterhalskrebs Zellen hergestellt werden ", sagt Krainer .

SRSF3 sich möglicherweise nicht für ein gutes therapeutisches Ziel zu machen, wie es überwacht Spleißen in zahlreiche andere Gene nicht im Zusammenhang mit Krebserkrankungen. Aber Krainer -Team konzentriert sich auf die Suche nach Möglichkeiten, Spleißen , um Krebszellen zu zwingen, bevorzugt sind Exon 9 und damit produzieren PK- M1 statt PK- M2 umzuleiten. Das Team hat bisher in Korrektur einer Spleißen Defekt, der die neuromuskuläre Krankheit verursacht erfolgreich, Spinale Muskelatrophie Mit " Antisense " -Technologie - die synthetische Nucleotidsequenzen beinhaltet - in Spleißen umzuleiten , um die Aufnahme einer einzigen Exon erzwingen.

" Die Aufgabenstellung ist eine größere Herausforderung , weil es sich um gegenseitig aus Spleißen , in dem ein Exon muss enthalten sein , während der Einbeziehung der anderen Exon muss verhindert werden ", erklärt Krainer .