Daiichi Sankyo Company, Limited hat Daten aus einer Untergruppenanalyse der Phase-3- AF -TIMI 48 -Studie , die den Zusammenhang zwischen Edoxaban Dosis , Konzentration und anti- Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit nicht Vorhofflimmern ( NVAF ) erforscht angekündigt ENGAGE . Die Analyse auch im Vergleich Rate schwerer Blutungen und Wirksamkeit Ergebnisse [ Schlaganfall und systemische Embolien (SEE) ] von Edoxaban gegenüber Warfarin, durch Dosisreduktion Status geschichtet .
Das ENGAGE AF -TIMI 48 -Studie verglich zwei einmal täglich Edoxaban Behandlungsstrategien , eine Hochdosisschema(60 mg oder 30 mg dosisreduzierte ) und eine niedrige Dosierung (30 mg oder 15 mg dosisreduzierten ) mit Warfarin über einen medianen Zeitraum von 2,8 Jahren. Der Patienten randomisiert Edoxaban , waren 25,4% Dosis wieder reduzierten Basis von im Voraus festgelegten klinischen Faktoren , um das Risiko von Blutungen erhöhen potenziell bekannt aufgrund höherer Arzneimittelexposition [ Kreatinin-Clearance von 30-50 ml / min , Körpergewicht < 60 kg oder die gleichzeitige Anwendung von bestimmten P-Glykoprotein -Inhibitoren ( Verapamil, Chinidin) ] . Unabhängig von Behandlung erhalten ( Edoxaban oder Warfarin), Patienten, die im Voraus festgelegten klinischen Kriterien für eine Dosisreduktion getroffen hatte höhere Schlaganfall oder SEE und schwere Blutungen . 1
Bei Patienten, die für eine Aufnahme in dieser Untergruppenanalyse waren , wurde Trog Edoxaban Konzentration in 6780 Patienten gemessen und anti- Faktor-Xa- Aktivität wurde in 2865 Patienten gemessen. Ein 4-facher Edoxaban Dosisbereich (15 mg -60 mg) wurde mit einer 3 -fach -Gradienten der mittleren Edoxaban Minimalkonzentration und einem 2,4 -fachen Gradienten der mittleren Anti-Faktor- Xa -Aktivität assoziiert . 1
Edoxaban 50 % Dosisreduktion bei ausgewählten Patienten mit NVAF resultierte in einer Abnahme des mittleren edoxa- Verbot Minimalkonzentration von 29% und 35 % und eine Abnahme des mittleren Anti-Faktor- Xa-Aktivität von 25 % und 20 % in der Hochdosis und Low- Dosierungen auf. 1
Die vorgegebenen Analyse ergab, dass in der Hochdosis- Therapie mit Edoxaban im Vergleich zu Warfarin, die relative Risikoreduktion von Schlaganfall oder bei Patienten, die 60 mg beobachtet SEE (Hazard Ratio [HR ] 0,78 ; 95% Konfidenzintervall [ CI ] 0,61 bis 0,99) in stimmte mit der bei Patienten, die Dosisreduktion auf 30 mg (HR , 0,81 gesehen ; CI , 0,58-1,13 ) ( Edoxaban p- Wechselwirkung = 0,85) . Eine zahlenmäßig geringer Inzidenz schwerer Blutungen war bei Patienten, die 60 mg Edoxaban beobachtet im Vergleich zu Warfarin (HR 0,88 ; 95% CI, 0,76 to1.03 ) und bei Patienten, die Dosis reduziert Edoxaban 30 mg Vergleich zum Warfarin (HR 0,63 verglichen ; 95 % CI 0,50-0,81 ) mit einer größeren relativen Verringerung der Dosis beobachtet vermindertem 30 mg Arm ( Edoxaban p- Wechselwirkung = 0,02). 1
In der niedrige Dosierung von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin, das relative Risiko für einen Schlaganfall oder SEE beobachtet bei Patienten, die 30 mg serviert (HR , 1,07 ; 95% CI, 0,86-1,34 ) stimmte mit , dass bei Patienten, die Dosis zu sehen -Reduktion um 15 mg (HR , 1,07 ; 95% CI, 0,79-1,46 ) ( Edoxaban p- Wechselwirkung = 0,99 ) . Eine niedrigere Inzidenz schwerer Blutungen war bei Patienten, die 30 mg Edoxaban beobachtet im Vergleich zu Warfarin (HR , 0,55 ; 95% CI, 0,46-0,65 ) und bei Patienten, die Dosis reduziert Edoxaban 15 mg im Vergleich zu Warfarin (HR , 0,31 ; 95% CI , 0,23 bis 0,42 ) , mit einer größeren relativen Reduktion der Dosis gesehen reduziert 15 mg Arm ( Edoxaban p- Wechselwirkung = 0,002) . 1
"Dies ist die erste Analyse eines neuartigen oralen Gerinnungshemmer Edoxaban Dosis, Konzentration, anti-Faktor Xa-Aktivität und die Beziehung zu Wirksamkeit und Blutungs Ergebnisse auswertet", sagte Christian Ruff, MD, MPH, Forscher, TIMI Study Group, stellvertretender Arzt, Brigham and Womens Hospital, Assistant Professor für Medizin, Harvard Medical School, Boston, MA. "Im Rahmen der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie, die wir verabreicht eine reduzierte Edoxaban Dosis für Patienten mit im Voraus festgelegten klinischen Faktoren bekannt, das Risiko von Blutungen aufgrund höherer Wirkstoffexposition zu erhöhen. Diese Analyse zeigte, dass während Edoxaban Konzentrationen und Antifaktor Xa-Aktivität wurden bei diesen Patienten sank, waren die Raten von Schlaganfall oder SEE Einklang mit denen, die nicht in Blutungen im Vergleich zu Warfarin erhielten eine Dosisreduktion, mit größerer relative Reduktion. "" Die Ergebnisse dieser explorativen Analyse sind interessant, da sie zusätzliche Einblicke, wie Edoxaban Dosisreduktion betroffen Behandlungskonzentration, anti-Faktor Xa-Aktivität und Ergebnisse bei Patienten in der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie ", sagte Mahmoud Ghazzi, MD, PhD, Executive Vice Presi- dent und Global Head of Development bei Daiichi Sankyo.
Diese Analysen wurden unter Verwendung von Doppelbestimmungen von Edoxaban Konzentration und anti- Faktor Xa-Aktivität in einem einzigen Punkt in der Zeit ( einen Monat nach der Randomisierung) in einer Untergruppe von Patienten aus dem ENGAGE AF -TIMI 48 -Studie. Da es sich um eine explorative Analyse gibt es Einschränkungen zu korrelieren die Feststellung der Unterstudie mit den allgemeinen klinischen Ergebnisse von ENGAGE AF -TIMI 48 und die Ergeb- nisse möglicherweise nicht repräsentativ für die gesamte Bevölkerung.
Über ENGAGE AF -TIMI 48
ENGAGE AF -TIMI 48 (Effective Antikoagulation mit Faktor Xa Next Generation bei Vorhofflimmern) war ein dreiarmigen , randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy , globalen klinischen Phase 3 Studie Gegenüberstellung von einmal täglich Edoxaban mit Warfarin in 21.105 Patienten mit NVAF bei moderaten bis hohen Risiko für thromboembolische Ereignisse bei 1.393 Zentren in 46 Ländern. Dies ist die größte und längste Studie mit einem neuartigen Gerinnungshemmer bei Patienten mit AF bisher durchgeführt . 2
Die vollständigen Ergebnisse , die in der American Heart Association Scientific Sessions 2013 in Dallas vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden , zeigten, dass Edoxaban den primären Wirksamkeitsendpunkt der Nicht- Unterlegenheit im Vergleich zu Warfarin zur Prävention von Schlaganfall oder SEE in Patienten mit NVAF . Die Daten aus ENGAGE AF -TIMI 48 bildeten die Grundlage für Zulassungsanträge in der EU , Japan und den USA 2
Die Edoxaban Hochdosis -Therapie hatte eine jährliche Inzidenz von Schlaganfällen oder SEE von 1,18 % gegenüber 1,50% für Warfarin (HR , 0,79 ; 97,5% CI , 0,63-0,99 ; p <0,001 für die Nichtunterlegenheit ) , und deutlich reduziert schwerer Blutungen um 20% (2,75 % vs. 3,43 % pro Jahr , beziehungsweise) (HR , 0,80 ; 95% CI, 0,71-0,91 ; p <0,001 für die Überlegenheit ) . Die Edoxaban niedrige Dosierung hatte eine jährliche Inzidenz von Schlaganfällen oder SEE von 1,61 % gegenüber 1,50% für Warfarin (HR , 1,07 ; 97,5% CI , 0,87-1,31 ; p = 0,005 für die Nichtunterlegenheit ) und schwerer Blutungen durch deutlich reduziert 53% (1,61 % vs. 3,43 % pro Jahr , beziehungsweise) (HR , 0,47 ; 95% CI, von 0,41 bis 0,55 ; p <0,001 für die Überlegenheit ) . 2
In ENGAGE AF -TIMI 48 war ischämischen Schlaganfall als Bestandteil des primären Endpunkts , Inzidenz von Schlaganfall oder SEE ausgewertet. Die annualisierte ischämischen Schlaganfall Ereignisrate für die Warfarin Behandlung Arm war 1,25% (235 insgesamt Veranstaltungen ), verglichen mit 1,25% für den Edoxaban Hochdosis- Behandlungsgruppe ( 236 gesamt Ereignisse) (HR , 1,00 ; 95% CI, 0,83-1,19 ; p = 0,97) und 1,77% für die Edoxaban niedrig dosierte Behandlung Arm ( 333 Gesamt Ereignisse) (HR , 1,41 ; 95% CI, 1,19-1,67 ; p <0,001). < Su p> 2
Über Edoxaban
Edoxaban ist ein Prüfpräparat , oral, einmal täglich Antikoagulans, das spezifisch hemmt Faktor Xa, die ein wichtiger Faktor in der Gerinnungssystem , das zur Hemmung der Blutgerinnung führt, ist . 11 Die globale edoxa- Verbot klinischen Studienprogramm besteht aus zwei Phase-3- klinischen Studien , Hokusai - VTE und ENGAGE AF -TIMI 48 (Effective Antikoagulation mit Faktor Xa Next Generation bei Vorhofflimmern ), die fast 30.000 Patienten in Kombination enthalten. Die Ergebnisse dieser Studien sind die Grundlage für Zulassungsanträge für Edoxaban zur symptomatischen venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit tiefe Venenthrombose und / oder Lungenembolie Und zur Prävention von Schlaganfall bei NVAF sind. 2,12 Edoxaban wird derzeit von den Behörden in Japan, den USA und der EU für diese Indikation .
Edoxaban wird derzeit nur in Japan zugelassen , seit April 2011 , zur Prävention von VTE nach einem größeren orthopädischen Eingriff , und wurde im Juli 2011 unter dem Markennamen LIXIANA gestartet 13