Normalerweise ist die Auskleidung der Blutgefäße oder Endothel , in der Ruhe , wirkt wie Teflon , ohne auf die vielen Zellen und anderen Faktoren rast vorbei in den Blutkreislauf . Als Reaktion auf inflammatorische Signale , wie auch andere Reize , ändern Endothelzellen plötzlich und dramatisch - das Versenden von Beacons, um Entzündungszellen zu gewinnen, ihre Oberfläche zu ändern , so können die Zellen bleiben und geben Geweben und initiiert eine komplexe Kaskade von Reaktionen wesentlich für die Bekämpfung von Infektionen und den Umgang mit Verletzungen . Leider sind diese gleichen endothelialen Reaktionen fördern auch Atherosklerose , Der Aufbau von Plaque in den Arterien , die dazu führen, Herzinfarkt . Schlaganfälle und anderen entzündlichen Erkrankungen.
Nun ist eine Studie von Forschern an Brigham and Womens Hospital ( BWH ) und Dana-Farber Cancer Institute führte der Erste, der diesen BET zeigen Bromodomäne haltige Proteine helfen, diese globale entzündliche Programm ausführen im Endothel während BET Bromodomäne Hemmung kann Atherosklerose bei erheblich verringern vivo.
Die Studie ist online im Molecular Cell .
" Durch den Einsatz von Tools, die das gesamte Genom zu verhören, es war spannend zu entdecken , wie entzündliche Signale bekannt, Atherosklerose beschäftigen BET fördern Bromodomäne haltige Proteine als ein epigenetischer mittels Leitung ganze Programme der endothelialen Genexpression ", sagte Jorge Plutzky , MD, Direktor , BWH Präventive Kardiologie, Zusammenarbeit entsprechende leitende Autor . " BET Bromodomäne enthaltenden Proteine in Krebs für einige Zeit, wo sie in therapeutischen Studien untersucht worden , aber wir haben jetzt mechanistische Beweise dafür, wie Wetten und ihre Hemmung endothelialer auswirken Entzündung und Atherosklerose. "
Mit Blick auf die epigenome von Endothelzellen , wollten die Forscher ein besseres Verständnis der Entzündungsreaktion zur Initiierung der Atherosklerose durch Charakterisierung der Dynamik , die Struktur und Funktion der Elemente zum Regulieren entzündliche Reaktion verantwortlich zu erhalten. Diese Arbeit beteiligt Nutzung des Know-how der verschiedenen Forschungsgruppen . James E. Bradner , MD, Dana-Farber Cancer Institute, entwickelt eine der ersten BET -Hemmer und ist führend in diesem Bereich.
"Diese Forschung zeigt, wie Umwelteinflüsse führen zu dynamischen Veränderungen in der Genomstruktur, die zu Krankheitszuständen , hier die Entzündung im Zusammenhang mit Herzkrankheit ", Sagte Bradner . " Darüber hinaus haben wir eine Reihe von Verbindungen, die wir ursprünglich entwickelt für Krebs, die das Fortschreiten der koronaren Herzkrankheit zu stoppen identifiziert. Diese unerwarteten Ergebnisse veranschaulichen die besten Ergebnisse der offenen , interdisziplinäre Wissenschaft . "
Die Transkription von Genen, die sie durchführen entzündliche Programm zu stimulieren, bewiesen Forscher, wie die Aktivierung von NF- kB, einem kanonischen Entzündungsmediator , führt zu einem Komplex zwischen BET bromomdomain enthaltenden Proteinen und p65 , ein Schlüssel NF- kB -Proteins , an spezifische DNA- regulatorischen Regionen . Diese Punkte werden als Super- Enhancer oder Dehnungsverstärkerbekannt. Super Enhancer in onkologischen Prozesse Bradner und andere in Verbindung gebracht , aber nicht in Endothelzellen Biologie oder Atherosklerose, zumindest bis jetzt .
In präklinischen Modellen , fanden die Forscher , dass die Aktivierung von NF- kB schnell neu verteilt die BET -Protein als BRD4 bekannt, Websites, auf denen Super Enhancer die Expression in der Nähe entzündlicher Gene befinden chromosomale . Bromodomänen sind Aminosäureregionen , die spezifisch modifizierten Stellen an Histone, die Proteine, um die DNA aufgewickelt binden. Durch Bindung an diese Aminosäureregionen , BET Bromodomäne Inhibitoren die Anordnung von Proteinkomplexen , die Expression bestimmter Gene zu treiben. In diesen Studien , wandte Hemmung BET Bromodomänen off eine entzündliche Programm in humanen Endothelzellen , verminderte weiße Blutkörperchen haften an Endothelzellen und verminderte Atherosklerose bei Mäusen.
"Indem wir neue Perspektiven auf Transkriptionsprogrammein Entzündung und Atherosklerose und wie man bisher nicht berücksichtigter Spieler in diesen Reaktionen zu identifizieren, können diese Untersuchungen neue therapeutische Ansätze für Arteriosklerose und anderen Entzündungskrankheiten anzubieten", sagte Plutzky . " Es zeigt auch, was kollaborativen Teams denken über ganz andere Krankheitszustände können durch die Zusammenarbeit zu entdecken. "