MicroRNAs (miRNA ) kürzlich als Schlüssel Therapeutika gegen Krebserkrankungen und werden aktiv in vorklinischen Modellen verschiedener Krebsarten als auch in klinischen Studien am Menschen untersucht.
Nun neuen Ergebnisse zeigen, dass eine Kombinationstherapie aus zwei miRNAs let-7 und miR- 34, unterdrückt Tumor Wachstum in einem Tiermodell von nicht -kleinzelligem Lungenkrebs, die eine vielversprechende therapeutische avenue für diese extrem aggressive Malignität.
Derzeit in der Zeitschrift Oncogene berichtet online, die Studie zwei wichtige Beispiele für die Grundlagenforschung Entdeckungen , die ihren Weg in die klinische Umgebung und bietet die Möglichkeit einer weniger toxisch und direktere Methode , um mehrere biologisch relevanten Signalwege , an die Tumorzellen süchtig Ziel .
" Gezielte Krebstherapien werden häufig in Kombinationen zu helfen Offset primären oder sekundären Widerstand verwendet ", erklärt Co- Senior-Autor Frank Slack , PhD, Direktor des Instituts für RNA Medizin ( IRM) in der Krebs-Mitte in Beth Israel Deaconess Medical Center ( BIDMC ) , die die Arbeit , während an der Yale University zusammen mit Andreas Bader , PhD, und Kollegen an Mirna Therapeutics, Austin, Texas , durchgeführt. " Wir wissen, dass miRNAs zielen viele Onkogene . Wir haben daher angenommen, dass eine Kombination von zwei miRNAs könnte ähnlich der Offset-Beständigkeit ".
Lungenkrebs ist die führende Ursache von Krebs -Todesfälle weltweit, und nicht -kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC ) macht den Großteil der neu identifizierten Lungenkrebs- Fälle .
" NSCLC ist extrem aggressiv, aufgrund einer Anhäufung von Mutationen, die Krebs-Pathways und RAS p53 beeinflussen ", sagt Slack . Der K -ras -Mutation in etwa 25 Prozent der NSCLC -Patienten gefunden , und die p53 -Mutation in etwa 50 Prozent dieser Individuen. Es sind keine derzeit zugelassenen Medikamente, die wirksam für diese Patienten sind .
Frühere Arbeiten von Slack und Bader stellte fest, dass die miRNAs Funktion let -7 und miR- 34, die als Tumorsuppressoren .
"Unsere Forschungsgruppen und andere haben festgestellt, dass beide dieser miRNAs kann das Tumorwachstum in einer Vielzahl von Zell- und Tiermodellsysteme, wenn sie als therapeutische Mittel eingesetzt hemmen ", so schlaff . "Weil die Tumorbildung in dieser NSCLC -Modell hängt von zwei oder mehr Signalwege , und weil let-7 und miR- 34 unter verschiedene Onkogene untersuchten wir , ob die Kombination von let-7 und miR- 34 in einem einzigen therapeutischen könnte sogar effektiver sein. "
Slack mitentdeckt let-7 mit Gary Ruvkun , PhD, in einem Modell von C. elegans in 2000 und zeigten, dass , anstatt für ein typisches Protein kodierende Gen kodierende , let-7 für eine Mikro -RNA codiert. Mit der Sequenzierung des menschlichen Genoms , dauerte es nicht die Ermittler lange ein Homolog des Gens im menschlichen Genom zu finden, und let-7 wurde die erste bekannte menschliche miRNA .
"Wir erkannten früh, dass eine verminderte Expression von let-7 verursachte Stammzellen außer Kontrolle , die eines der Markenzeichen von Krebs ist zu teilen ", erklärt er . Wenn Slack Labor an der Universität Yale führte eine genetische Bildschirm auf der Suche nach Suppressoren des let-7- mutierten Phänotyp , einem der Gene , die entstanden war, RAS, ein bekanntes Onkogen , das die Vermehrung von Zellen fördert . Zusammen mit Wissenschaftlern der Mirna Therapeutics, getestet Gruppe Slack therapeutischen miRNA Formulierungen von der Gesellschaft in gentechnisch veränderten Tiermodellen für Lungenkrebs ist. In dieser neuen Papier, berichten sie , daß die intravenöse Verabreichung von let- 7 durch eine liposomale Nanopartikels übergeben das miRNA Tumoren in der Lunge.
Die miR- 34 Mikro -RNA , auch zuerst in C. elegans entdeckt wurde, ist bekannt, dass ein nachgeschalteter Effektor von p53 sein , die so genannten " Wächter des Genoms ".
"Weil p53 Verlust ist weit verbreitet in vielen verschiedenen Arten von Krebs, bei Lungenkrebs untersuchten wir die Rolle der miR- 34 ", sagt Slack . Die Forscher verwendeten die gleichen Liposomen Nanopartikel , die miR- 34 durch intravenöse Verabreichung in die Lunge Tumor-Modell zu liefern , und noch einmal , nachgewiesene Wirksamkeit bei der Krebsunterdrückung.
"Also dachten wir , " Was wäre, wenn wir versuchten, diese beiden microRNAs zusammen ? ' ", Sagt Slack . Die Forscher nahmen die halbe Dosis von jedem und zeigte, daß es wirksam war , was zeigt, dass eine Kombination dieser beiden biologisch relevanten , Tumor unterdrückenden miRNAs überlegen ist in seiner Fähigkeit, Onkogenexpression reprimieren , verhindert die Proliferation und Invasion von Krebszellenin Kultur zu hemmen Tumorproliferation in einem Mausmodell für nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und verleihen einen Überlebensvorteil .
" Die Hälfte der Dosis von jedem dieser miRNAs war dazu fähig, relevanten biologischen Targets in Zellen und in vivo , und wurde von den Tieren gut vertragen ", sagt Slack . "Wir haben diese rechtzeitig in vivo-Studien mit einem liposomalen microRNA Zusteller bereits in klinischen Studien , die die Übersetzung dieses kombi miRNA Therapieansatz in die Klinik zu beschleunigen könnte durchgeführt werden. "