Forschung von UNC Kathleen Caron, Ph.D. , zeigt, dass die Eindämmung des Protein CXCR7 zu über Aktivierung von Adrenomedullin , ein Hormon, ein angemessenes Niveau an Herz-Kreislauf für den normalen Entwicklung benötigt .
Ein Protein in Verbindung gebracht - UNC School of Medicine Forscher haben eine ungewöhnliche Beziehung zwischen CXCR7 entdeckt Tumor Wachstum und die Metastasierung - und Adrenomedullin - ein Hormon, das in der kardiovaskulären Gesundheit beteiligt. Löschen CXCR7 ermöglicht Adrenomedullin grassierenden laufen , die Auslösung der Entwicklung ein vergrößertes Herz und ein übermäßiges Wachstum der Lymphgefässe , dass der Verkehr Immunzellen und Flüssigkeiten im ganzen Körper.
Die Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Developmental Cell veröffentlicht wurde, zeigt, dass CXCR7 bindet an die Liganden Adrenomedullin . Der UNC Forschung legt nahe , dass diese Beziehung ist wichtig, weil CXCR7 zu einer beliebten Kandidat für Krebs -Arzneimittel- Entwickler. Der UNC- Papier bietet auch eine neue und unerwartete Rolle für CXCR7 in Lymphgefäße , die weitgehend under , sondern spielen eine entscheidende Rolle bei Entzündung . Ödem Und Tumormetastasen .
" Unsere Ergebnisse legen nahe , dass die Hemmung CXCR7 mit einem Medikament wird wahrscheinlich auch das Peptid Adrenomedullin beeinflussen und unerwartet und sich negativ auf Lymphgefäße ", sagte Senior Studie Autor Kathleen M. Caron , PhD , Professor und Vorsitzender der Abteilung für Zellbiologie und Physiologie . " Lymphgefäße als Autobahn Leitungen für die Ausbreitung von Krebszellen durch den Körper funktionieren , so dass es zu wissen , wie eine potentielle Medikament könnte die Funktion dieser Schiffe zu beeinflussen, ist von entscheidender Bedeutung. "
Die meisten Rezeptorproteine wirken wie molekulare Postfächer, die auf der Oberfläche der Zelle zu sitzen ; sie in Signalmoleküle aus den umliegenden Geweben zu nehmen und dann ihre Nachrichten in die Zelle , in denen spezifische Befehle werden durchgeführt, wie zum Beispiel helfen, eine Infektion zu bekämpfen oder Stimulierung des Tumorwachstums zu übertragen.
CXCR7 unterscheidet . Es ist ein Teil einer seltenen Klasse von Proteinen als Lockvogel -Rezeptoren, die wie typische molekulare Postfächer auf die Oberfläche schauen bekannt, aber nicht die Übertragung von Nachrichten , kauen sie ihnen wie ein Abfallverdichtungs würde . Diese Köder Rezeptoren zerstören überschüssige Signalmoleküle , um biologische Vorgänge wie Entzündungen und Gewebeentwicklung unter Kontrolle zu halten .
Im Jahr 2007 begannen mehrere Gruppen von Biologen auf der ganzen Welt , knock out der CXCR7 Gens in Mäusen , um zu versuchen , um ihre Funktion zu verstehen. Da die CXCR7 Gen " eingeschaltet " in Lymphozyten - eine Art von weißen Blutkörperchen - Forscher erwarten die Mäuse auf Mängel in ihrem B und T-Zellen , die in einer unterdurchschnittlich Immunsystems führen würde. Stattdessen entdeckten die Forscher , dass die mutierten Mäusen hatten schwere Herz- und Klappenfehler und starb kurz nach der Geburt .
Caron hatte zuvor die gleichen Mängel in Maus-Modellen , die das Dreifache der normalen Menge des Proteins Adrenomedullin enthaltenen gesehen . Sie fing an, die mögliche Beziehung zwischen CXCR7 und Adrenomedullin zu betrachten. Caron erinnerte Literatur aus den 1990er Jahren , die eine Verbindung zwischen den beiden vorgeschlagen hatte . Damals CXCR7 würde unter einem anderen Namen - RDC1 - so war es nicht verwunderlich, Caron , dass andere Forscher möglicherweise nicht dieselbe Verbindung haben .
"Eine der lustige Dinge über das Sein in einem Feld für eine lange Zeit ist, dass Sie dieses historische Literatur mit sich führen ", sagte Caron, ein Mitglied der UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center und der UNC McAllister Heart Institute . "Ich erinnerte mich , dass RDC1 wurde einst als eine Adrenomedullin -Rezeptor , und so stellen wir die Stücke von diesem Papier und die neueren Erkenntnisse , um eine neue und unerwartete Hypothese anzugehen. "
Caron fragte Klara Klein , ein Doktorand in ihrem Labor , um zu helfen beweisen die Verbindung ein für alle Mal . Zunächst durchgeführt Klein ein Biochemie -Experiment , um zu zeigen , dass die CXCR7 Köder -Rezeptor binden würde und zerstören die Adrenomedullin -Peptids. Klein nahm kultivierten Zellen , sorgte dafür, dass sie die CXCR7 Rezeptor exprimiert wird, und fügte dann hinzu Adrenomedullin . Sie nahm Proben der Medien zu verschiedenen Zeiten , maß die Menge von Adrenomedullin und dann berechnet , wie viel von dem Peptid übrig war. Klein gefunden, daß das Adrenomedullin wurde allmählich im Laufe der Zeit erschöpft. Im Gegensatz dazu , wenn sie an Zellen , die nicht die CXCR7 Rezeptor exprimierten, zugegeben , die das Peptid , das Niveau der Adrenomedullin blieben gleich.
Klein Man erhält dann einen Wurf CXCR7 mutierten Mäusen und bestätigt, dass sie in der Tat vergrößert haben Herzen. Sie entdeckte auch, dass die Mäuse hatten ein übermäßiges Wachstum von Lymphgefäßen . Das machte Sinn, wenn übermäßige Adrenomedullin verwickelt war .
" Die Tatsache, dass diese beiden Arten von Mäuse hatten nahezu identische Effekte vorgeschlagen, dass Adrenomedullin kann mehr als nur eine signalauslösenden Molekül ", sagte Caron . "Es kann der CXCR7 Rezeptor Nummer eins verbindliches Ziel sein." Klein und Caron gedacht, wenn die Hauptrolle der CXCR7 war , die Menge an Adrenomedullin steuern , sollten sie in der Lage, kardiovaskulärer Defekte, die durch Verringerung der Menge an Adrenomedullin umzukehren. Um dies zu tun , gepaart sie die CXCR7 Knockout-Mäuse mit Mäusen, die die Hälfte der normalen Mengen von Adrenomedullin hatte . Caron Team festgestellt, dass Mäuse Nachkommen hatten normal großen Herzen, und die Lymphgefäße der Mäuse waren nicht überwachsen .
"Wenn man der CXCR7 Rezeptor loswerden , du bist im Grunde immer der Bremse , die nach unten Adrenomedullin die Auswirkungen verlangsamt befreien ", sagte Caron . "Wenn sie nicht über die Bremse , aber zur gleichen Zeit, die Sie legen die Gas , dann können Sie die Größe des Herzens und lymphatischen Gefäßsystem zu normalisieren. "
Caron , der eine langfristige Interesse an der Rolle von Adrenomedullin in der Schwangerschaft gehabt hat , will nun sehen, wie CXCR7 kontrolliert die Dosierung des Hormons in der Plazenta .
Zuvor zeigten, dass Adrenomedullin ist für die Rekrutierung von Immunzellen der Mutter , die die Plazenta zu infiltrieren verantwortlich. Weil Dysregulation des Immunsystems während der Schwangerschaft liegt unter der Mehrzahl der Schwangerschaftskomplikationen - wie Präeklampsie , Frühgeburt und Spontanabort - das Verständnis der Rolle des Rezeptors verantwortlich für Anlassen , dass die angeborene Immunantwort könnte zum nächsten großen Durchbruch ihres Labor führen .