Ein neuer Mechanismus Proteasomen , Proteinkomplexe, die ein Ziel für die Krebstherapieinhibieren , ist das Thema von einem Artikel in der Zeitschrift Chemistry
Die Ergebnisse der Studie , mit FAPESP Unterstützung in Zusammenarbeit mit Forschern der University of California in San Diego , USA , und an der Technischen Universität München, in Deutschland, ebnen den Weg für die Entwicklung einer neuen Generation von Chemotherapie Medikamente, die effektiver und weniger toxisch sind.
"Wir haben bereits eine Reihe von Molekülen auf der Grundlage der neu identifizierte Mechanismus entwickelt. Jetzt wollen wir sie in Partnerschaft mit CNPEM Forscher Marjorie Bruder zu synthetisieren und testen ihr Potenzial . Das Ziel ist die Optimierung der Proteasominhibition Effekt , stellen Sie die Verbindung noch selektiver von Tumor Zellen und die Beseitigung der Widerstand Probleme mit Drogen , die derzeit auf dem Markt verfügbar sind zu finden ", sagte Trivella .
Ein Mitglied der Klasse der Enzyme als Proteasen bekannt, ist das Proteasom ein Proteinkomplex für mehrere wesentliche Funktionen in Zellen , wie die Beseitigung von schädlichen oder nicht funktionierende Proteine und Regelung der Prozesse der Apoptose (programmierter Zelltod) , die Zellteilung und Proliferation verantwortlich .
Im Jahr 2012 wird das Medikament carfilzomib , inspiriert durch ein natürliches Molekül Epoxomicin genannt , genehmigt. Auch im Jahr 2012, den USA und Brasilien Forscher isolierten ein natürliches Molekül in Cyanobakterien aus der Karibik genannt carmaphycin , dessen reaktive Gruppe (der Teil des Moleküls , die mit dem Proteasom interagiert ) ist die gleiche wie die der carfilzomib . Das Molekül wird als ein Epoxyketon bekannt.
" Epoxyketone sehr potente selektive Inhibitoren des Proteasoms , weil sie mit diesem Enzym in zwei Stufen zusammenwirken: die erste reversible und die zweite irreversible ", erklärte Trivella .
Um ihre Wirkung zu optimieren und neue reaktive Gruppen , Forscher von der Scripps Institution of Oceanography an der University of California in San Diego entwickelt eine Reihe von synthetischen Analoga mit geringen baulichen Veränderungen .
Trivella getestet diese Verbindungen während eines Praktikums in Kalifornien in ihrer Postdoc- als sie noch mit dem Chemischen Institut an der Universität von Campinas ( Unicamp ) verbunden war.
Eines der getesteten Moleküle hatten eine Enon als reaktive Gruppe und hatte Merkmale carmaphycin und ein anderes natürliches Molekül genannt syringolin , isoliert aus Pflanzenpathogene .
Durch Untersuchung der Reaktionsmechanismen des neuen Moleküls , genannt carmaphycin - syringolin Enons verifiziert der Forscher , dass im Gegensatz syringolin und somit wie der Epoxyketon interagiert das Enon mit dem Proteasom in zwei Stufen , wobei die zweite Stufe irreversibel.
Zusätzlich Trivella hatte beobachtet, daß im Fall des Enons , tritt die zweite Reaktion langsamer , wodurch die Dauer der reversiblen Phase carmaphycin - syringolin Enon -Hemmung.
"Weil die irreversible Inaktivierung des Proteasoms hat toxische Wirkungen , die beste Fenster der Reversibilität für die carmaphycin - syringolin Enon beobachtet möglicherweise die Toxizität dieser neuen Klasse von Proteasom-Inhibitoren reduzieren", sagte Trivella . " Die Verbindung wäre daher ein Gleichgewicht zwischen Selektivität und Wirksamkeit . "
Toxizitätstests sind noch nicht abgeschlossen. Parallel dazu haben Untersuchungen mit Hilfe der Kristallographie Techniken durchgeführt, um genau herauszufinden, wie die Wechselwirkung zwischen dem Enzym und dem Ziel carmaphycin- syringolin enon Ziel auftritt.
" Wir haben entdeckt , dass eine chemische Reaktion bezeichnet Hydroaminierung auftritt, die noch nie zuvor unter physiologischen Bedingungen gesehen. Dieser Reaktionstyp wird häufig von Synthesechemiker in Vorbereitung Substanzen verwendet, aber normalerweise ist es sehr spezifischen Temperatur- und pH- Bedingungen und die Verwendung von Katalysatoren zur erfordert auf. Es war noch nie als Mechanismus der Enzymhemmung berichtet ", sagte Trivella .
Inspiriert von dieser neuen Mechanismus für Proteasominhibition plant die LNBio Gruppe zu synthetisieren und zu testen, eine neue Serie von carmaphycin - syringolin Enon -Analoga auf ihre Auswirkungen auf das therapeutische Fenster ( bevorzugten Tod von Tumorzellen in Bezug auf gesunde Zellen ) zu ermitteln und zu bewerten , ob sie sind auch in der Lage zur Reaktion mit Proteasomen , die resistent gegen herkömmliche Inhibitoren sind .
Ein weiterer Trivella der Ziele ist es, für natürliche Verbindungen in der brasilianischen Biodiversität , die als Inspiration für das Design von anderen Kategorien von Proteasom-Inhibitoren dienen könnte suchen.