Sechzehn Jahre nach dem Wissenschaftler festgestellt, die Gene, die circadiane Uhr in allen Zellen zu kontrollieren, das Labor von UNC Aziz Sancar , MD, Ph.D., entdeckt die Mechanismen für die Führung der Uhr synchron verantwortlich. Forscher an der UNC School of Medicine haben entdeckt, wie zwei Gene - Periode und Cryptochrom - halten Sie die circadianen Uhren in allen menschlichen Zellen in der Zeit und in der richtigen Rhythmus mit dem 24-Stunden- Tag , sowie den Jahreszeiten. Die Feststellung , in der Zeitschrift Genes and Development veröffentlicht , hat Auswirkungen auf die Entwicklung von Medikamenten für verschiedene Krankheiten , wie Krebs und Diabetes , sowie die Bedingungen , wie das metabolische Syndrom , Schlaflosigkeit . Winterdepression Fettleibigkeit und sogar jetlag .
" Die Entdeckung , wie die innere Uhr Gene interagieren, hat ein langjähriger sich warten ", sagte Aziz Sancar , MD, PhD , Sarah Graham Kenan Professor für Biochemie und Biophysik und leitende Autor der Genes and Development Papier. "Wir haben für eine Weile , dass vier Proteine wurden bei der Erzeugung Rhythmik täglichen beteiligt , aber nicht genau , was sie taten . Jetzt wissen wir , wie die Uhr in allen Zellen zurückgesetzt bekannt. So haben wir eine bessere Vorstellung von dem , was zu erwarten , wenn wir diese Ziel Proteine mit Therapeutika. "
In allen menschlichen Zellen gibt es vier Gene - Cryptochrome , Periode , CLOCK und BMAL1 - , dass die Arbeit im Chor , um die zyklischen Veränderungen in der menschlichen Kontrolle Physiologie , Sowie Blutdruck , Körpertemperatur, und Rest - Schlaf-Zyklen . Die Art, wie diese Gene steuern die Physiologie hilft bereiten uns für den Tag. Dies wird die innere Uhr aufgerufen. Es hält uns in der richtigen physiologischen Rhythmus. Wenn wir versuchen, schnellen Vor- oder Rücklauf der natürlichen 24-Stunden- Tag , zum Beispiel wenn wir fliegen sieben Zeitzonen entfernt , haben unsere inneren Uhren lassen Sie uns nicht aus, einfach ; die Gene und Proteine brauchen Zeit, sich anzupassen . Jetlag ist das Gefühl, unsere Zellen " Neuausrichtung " an ihre neue Umgebung und die neuen Ausgangspunkt eines Sonnentages .
Zuvor fanden Wissenschaftler heraus , dass CLOCK und BMAL1 arbeiten zusammen , einen Anstoß für die circadiane Uhr . Diese Gene binden zu vielen anderen Genen und schalten Sie sie ein , um Proteine zu exprimieren . Dies ermöglicht es Zellen, wie Hirnzellen , die , wie wir brauchen , um zu Beginn des Tages zu verhalten.
Insbesondere CLOCK und BMAL1 binden an ein Paar von Genen namens Periode und Cryptochrom und schalten Sie sie ein , um Proteine zu exprimieren , die - nach einigen Modifikationen - eingereicht Unterdrückung CLOCK und BMAL1 Aktivität. Dann werden die Zeitraum und Crypto Proteine abgebaut werden, so dass für die innere Uhr wieder zu beginnen.
"Es ist eine Rückkopplungsschleife ", sagte Sancar , der Cryptochrom im Jahr 1998 entdeckt, " Die Hemmung dauert 24 Stunden. Aus diesem Grund können wir sehen, Genaktivität nach oben und dann nach unten den ganzen Tag. "
Doch die Wissenschaftler nicht genau wissen, wie die Gen -Unterdrückung und Proteinabbau geschehen am hinteren Ende . In der Tat, während der Experimente mit einer Verbindung zu Cryptochrome und ein anderes Medikament zu behindern Zeitraum zu unterdrücken , zu finden anderen Forschern inkonsistent Auswirkungen auf die innere Uhr , was darauf hindeutet , dass Cryptochrom und Periode nicht die gleiche Rolle spielen. Sancar , ein Mitglied der UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center , die DNA-Reparatur neben der circadianen Uhr studiert , dachte die beiden Gene könnten ergänzende Rollen haben . Sein Team führte Experimente , um herauszufinden.
Chris Selby , PhD, ein Forschungs- Instruktor in Sancar Labor , verwendet zwei verschiedene Arten von genetischen Techniken, um die allerersten Zelllinie, die sowohl Cryptochrom und Periode fehlte erstellen. ( Jede Zelle hat zwei Versionen von jedem Gen . Selby klopfte alle vier Ausfertigungen. )
Dann Rui Ye , PhD, ein Postdoctoral Fellow in Sancar Labor und Erstautor der Genes and Development Papier , legte Periode wieder in den neuen mutierten Zellen . Aber Periode selbst habe CLOCK - BMAL1 nicht hemmen ; es tatsächlich hatte keine aktive Funktion in den Zellen .
Als nächstes setzen Ye Crypto alleine zurück in die Zelllinie . Er fand, dass Crypto nicht nur unterdrückt CLOCK und BMAL1 , aber es zerquetscht sie auf unbestimmte Zeit .
" Die Crypto saß nur da ", sagte Sancar . "Es war nicht abgebaut wird. Die innere Uhr nicht neu zu starten. "
Für den letzten Versuch , Sancar Team aufgenommen Zeitraum zu den Zellen mit Crypto . Als Zeitraum von Protein innerhalb der Zellen akkumuliert , konnten die Wissenschaftler feststellen, dass sie begann, die Cryptochrome , sowie CLOCK und BMAL1 zu entfernen. Dies führte schließlich zur Verschlechterung der Cryptochrome und dann die CLOCK - BMAL1 Gene frei, die innere Uhr neu zu starten , um die 24-Stunden- Zyklus abgeschlossen waren .
"Was wir getan haben, ist zu zeigen, wie der gesamte Takt wirklich funktioniert ", sagte Sancar . " Nun, wenn wir Bildschirm für Medikamente, die diese Zielproteine , wir wissen, zu unterschiedlichen Ergebnissen erwarten und warum wir diese Ergebnisse . Sei es für die Behandlung von Jetlag oder saisonale affektive Störung oder zur Steuerung und Optimierung Krebsbehandlungen , mussten wir genau wissen, wie diese Uhr funktioniert. "
Vor dieser Forschung im Jahr 2010 gefunden Sancar Labor , dass das Niveau des Enzyms XPA erhöht und verringert wird synchron mit Eigenschwingungen der inneren Uhr ist den ganzen Tag über . Sancar Team vorgeschlagen, Chemotherapie wäre es am besten, wenn XPA ist auf dem niedrigsten Stand . Für den Menschen , das ist in den späten Nachmittag .
" Das bedeutet, dass die DNA-Reparatur ist durch die innere Uhr gesteuert ", so Sancar . " Es bedeutet auch, dass die circadianen Uhren in Krebszellen könnten Ziele für Krebsmedikamente , um stellen andere Therapeutika effektiver zu werden."