Ein synthetisches Derivat Vitamin-D- wurde vom Salk Institute Forscher fanden heraus, um die Barriere von Zellen Abschirmung Tumoren der Bauchspeicheldrüse , so dass diese scheinbar undurchdringlichen Krebs viel anfälliger für therapeutische Arzneimittel zusammenbrechen.
Die Entdeckung hat die menschliche Studien für Bauchspeicheldrüsenkrebs , auch im Vorfeld der Veröffentlichung in der Zeitschrift Cell geführt . Mit dem Angriff auf eine Wundreparatur Mechanismus namens Fibrose, können die Ergebnisse auch Auswirkungen auf andere hart zu behandelnden Tumoren wie Lungen-, Nieren- und Leberkrebs .
"Während der Erfolg dieses Medikament bei Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ist noch unklar , waren die Ergebnisse im Tierversuch stark und hob die Hoffnung , dass die laufenden klinischen Studien werden die Menschen mit dieser schrecklichen Krankheit Hoffnung auf eine wirklich neue Art der Therapie zu geben ", sagt Ronald Evans , Leiter der Gene Expression Laboratory Salk und Senior-Autor der neuen Papier.
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der tödlichsten Formen von Krebs , eine Tatsache, in den letzten Jahren durch den Tod von bekannten Persönlichkeiten wie Steve Jobs und Patrick Swayze hervorgehoben. Über 46.000 Menschen in den Vereinigten Staaten jedes Jahr diagnostiziert und etwa 40.000 Menschen sterben an der Krankheit , nach den National Institutes of Health .
" Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die Fünf-Jahres- Überlebensrate der niedrigste aller Krebserkrankungen ", sagt Evans, Inhaber Salks March of Dimes Chair und ein Howard Hughes Medical Institute Investigator . " Ein Teil des Problems ist, dass die Wissenschaft von Bauchspeicheldrüsenkrebs und seiner berühmten Therapieresistenz nicht verstanden wurde und deshalb die Arbeit, die wir tun, ist so wichtig. "
Evans und Kollegen wusste, dass die Fähigkeit der pankreatischen Tumor mit der Nähe Zellen kommunizieren - so genannte Tumor-Mikroumgebung - ist der Schlüssel zum Wachstum. Tumorzellen senden Signale aus , die die Mikroumgebung entzündet und dicht zu machen; Diese "lebenden Schutzschild" um einen Tumor hilft nicht nur der Krebs wachsen, aber blockiert den Zugang von Immunzellen und Chemotherapeutika , so dass der Krebs besonders schwer zu behandeln.
Evans - in Zusammenarbeit mit Forschern um das Land in einem interdisziplinären Initiative von Stand Up to Cancer unterstützt beteiligt - wollte herausfinden, wie diese entzündeten Mikroumgebung in den normalen oder " Ruhe" Zustand wiederherstellen und schwächen die Mauer um den Tumor.
" Es gab Hinweise , dass die Aktivierung der Mikroumgebung theoretisch reversibel , aber niemand wusste genau, was war für die Aktivierung verantwortlich ist, so dass es schwer zu deaktivieren ", sagt Salk Forschungsstipendiat Mara Sherman, erster Autor der neuen Papier.
Sherman, Evans und ihre Mitarbeiter ihre Aufmerksamkeit auf eine Komponente dieser Wand : Bauchspeicheldrüsensternzellen, die in der Regel um kleine Verletzungen zu reagieren durch kurzes Einschalten in einen aktivierten Zustand und trieb das Wachstum neuer Zellen . Im Fall von Krebs sind jedoch die Sternzellen in der Nähe eines Tumors - in Reaktion auf Signale aus dem Tumor - ständig eingeschaltet. Diese chronische Aktivierung der Sternzellen bietet die Tumorzellen mit zusätzlichen Wachstumsfaktoren und damit hilft ihnen zu vermehren , sondern bildet auch eine wandartige Barriere rund um den Tumor , die es von Chemotherapeutika und andere Krebs-Bekämpfung Medikamente schützt .
Im Jahr 2013 entdeckten Evans ' Gruppe dass Sternzellen der Leber könnte durch eine chemisch modifizierte Form von inaktiviert werden Vitamin D. Sie fragten sich , ob das gleiche könnte wahr in der Bauchspeicheldrüse , obwohl die Vitamin-D- Rezeptor wurde nicht gedacht, in Pankreasgewebe vorhanden sein halten .
Sondern in der Tat , wenn die Gruppe von Forschern untersucht , die Unterschiede zwischen dem aktivierten und inaktivierten Sternzellen in der Bauchspeicheldrüse, fanden sie, dass aktivierte Sternzellen in der Nähe einer Tumor hohe Spiegel des Vitamin D -Rezeptor. Und wenn die Forscher aktiviert Sternzellen hinzugefügt dann modifiziert Vitamin D die Zellen zurück schnell wieder zu einem gesunden , nicht aktivierten Zustand , die Produktion zu stoppen von Signalen, die das Wachstum anzukurbeln und Entzündung .
"Das war eine große Überraschung , da Vitamin D wurde mehrfach als Therapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs versucht und nie gearbeitet ", sagt Evans.
Es stellt sich heraus , dass aktivierte Sternzellen schnell brechen normalen Vitamin D, Vitamin aus der Verhinderung der Bindung an den Rezeptor , erklärt Evans. Aber systematische Analyse von Vitamin D-Analoga erlaubt das Team , um eine modifizierte Form von Vitamin D , die stabiler , widerstandsfähiger und in vitro wirksam ist, zu entdecken .
Um zu sehen, ob diese neue Vitamin D -ähnliche Verbindung kann das Wachstum eines Tumors zu stoppen , Evans und das Team suchten anschließend ihre Wirksamkeit bei Mäusen. Die Forscher fanden heraus , dass die Kombination des Medikaments mit bestehenden Chemotherapeutika hat eine 50-prozentige Erhöhung der Lebensdauer im Vergleich zu Chemotherapie allein.
"Es ist wirklich bemerkenswert, dass Vitamin D selbst ist nicht anzugreifen , die Krebszellen ", sagt Michael Downes , ein leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter am Salk und Co- korrespondierender Autor der neuen Arbeit. "Es ist die Änderung der Umgebung, um einen günstigeren Rahmen für die Chemotherapeutika zur Arbeit benötigt werden. "
Studien haben gezeigt, dass die Menschen einen Mangel an Vitamin D sind eher Bauchspeicheldrüsenkrebs entwickeln . Auf der Grundlage der neuen Ergebnisse , meint Evans , dass gesunde Niveaus von Vitamin D kann helfen, Vitamin-D- Rezeptor-Signal in Sternzellen normal und Squash Wachstum einer Krebserkrankung - zumindest , bis ein Tumor selbst die Sternzellen dazu zwingt, " eingeschaltet werden. "
" Vor kurzem haben anderen Forschungsgruppen die Idee, die Mikroumgebung zerstören insgesamt um einen Tumor zu schwächen erforscht ", sagt Downes . "Unser Ansatz ist sehr unterschiedlich. Anstatt zu zerstören , haben wir , um die Tumor-Mikroumgebung in einen gesunden Zustand neu programmieren wollen einfach . Dies hat die doppelte Wirkung der Bereitstellung von mehr Drogen auf den Tumor als auch Nachfüllen des Gewebes mit der normalen Sternzellen . "
Evans -Gruppe hat bereits mit Ärzten an der Universität von Pennsylvania zusammengetan, um eine klinische Studie die Prüfung der Wirksamkeit der mit ihren Vitamin D -ähnliche Medikament bei Krebspatienten vor Pankreasoperation zu starten. "Frühere Studien mit Vitamin D ist fehlgeschlagen, weil sie nicht die Notwendigkeit für eine spezielle Form von Vitamin D , und dass für Bauchspeicheldrüsenkrebs muss in Kombination mit chemotoxischen Medikamenten verwendet werden verstehen", sagt Evans. "So, durch Re- Denken das Problem , in der Lage zu öffnen, eine neue Route für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs und , freut sich , hoffentlich andere Krankheiten auch. "