Ein Tumor -unterdrückenden Protein fungiert als Dämmerungsschalter zu Rad nach unten Genexpression. Es tut dies durch das Lesen eines chemischen Nachricht an ein anderes Protein , das eng mit DNA ist verflochten , ein Team von Wissenschaftlern an der University of Texas MD Anderson Cancer Center führte berichtet auf der AACR Annual Meeting 2014 angebracht .
Die Ergebnisse, die auch in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurde, den Nachweis erbringen, zur Unterstützung des " Histon-Code " Hypothese. Die Theorie besagt, dass Histon-Proteine , die mit DNA zu kombinieren, um Chromosomen zu bilden, werden in inniger Genexpression beteiligt als ihre allgemeine Rolle zu erleichtern oder behindern Genaktivierung schlägt .
Die Forscher fanden heraus , dass hohe Expression des Tumor-Suppressor- ZMYND11 mit längeren Überlebenszeit für Patienten mit Triple- negativen verbunden Brustkrebs .
"Diese Studie , zum ersten Mal identifiziert eine neue Rolle eines Histon- Proteinvariante bei der Regulierung der Gen-Transkription abgesehen von seiner etablierten Rollen ", sagte der leitende Autor Xiaobing Shi , Ph.D. , Assistant Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der Universität of Texas MD Anderson Cancer Center .
"Wir haben auch festgestellt, dass diese Variante , H3.3 wird durch Methylierung , eine bestimmte epigenetische Landschaft, die durch den Tumor -unterdrückenden Proteins ZMYND11 gebrachten erstellen modifiziert. Das Protein wiederum Blöcke Genaktivierung ", sagte Shi . "Das ist genau die Art von Zusammenwirken durch die Histon-Code -Hypothese vorhergesagt. "
Methylierung, die Anbringung einer Methylgruppe an ein Gen oder Protein , und andere Arten von Histon- Modifikationen werden als epigenetische Faktoren , die ein Gen Verhalten ohne Änderung seiner kodierenden DNA zu modifizieren.
Shi und Kollegen festgestellt, dass das Protein ZMYND11 "liest" die modifizierte Histon H3.3 durch den Anschluss an sie , wo ein tri -methyl chemischen Gruppe bindet an H3.3 . Aus dieser Position Shi wobei vereitelt ZMYND11 einen Schritt in Genaktivierung genannten Dehnung, Hemmung des Krebswachstums .
ZMYND11 Ausdruck schrumpft Tumoren in Mäusen
Umfassende Strukturanalyse festgestellt, dass die ZMYND11- methyliert H3.3 Kombination hockt in das Gen die DNA .
"Wir wussten, ZMYND11 war ein Kandidat Tumor-Suppressor , weil es in einer Reihe von menschlichen Krebsarten, wie Brustkrebs herunterreguliert ", sagte Shi .
Die Überexpression von ZMYND11 in einem Osteosarkom -Zelllinie und ein Triple- negativen Brustkrebs-Zelllinie gehemmt Tumor Wachstum. Versionen ZMYND11 , die nicht dem Trimethyl Gruppe H3.3 binden konnte nicht unterdrücken Krebszelle Wachstum oder Überleben .
In einem Mausmodell der triple - negativem Brustkrebs , Mäuse mit Krebszellen, die Überexpression ZMYND11 hatten Tumorvolumina von weniger als 50 Kubikmillimeter , während Kontrollmäusen und den mit Zellen, ZMYND11 defizient für die Bindung an die Methylgruppe injiziert hatte Tumorvolumina injiziert Bereich von 150 bis 400 Kubikmillimetern auf acht Wochen .
Wenn die Forscher in einem Osteosarkom -Zelllinie schlug den ZMYND11 Gen hinunter , fanden sie 268 Gene waren Ausdruck erhöht, während 370 Gene herunterreguliert . Weitere Analysen zeigten einige der aktivierten Gene wurden bei kleinzelligem Lungenkrebs und andere krebsfördernde Wege angereichert .
Dies deutete auf eine Rolle sowohl in der Repression und Aktivierung der Gentranskription .
Mit längeren Überlebenszeit für Triple- negativen Brustkrebspatientinnen verbunden
Genaktivierung beginnt damit, dass ein Transkriptionsfaktor verbindet mit Promotorregion des Gens . Das Enzym Polymerase II an das Gen die DNA wie bei einem Reißverschluss bewegt sich dann , das Lesen der DNA , eine RNA-Strang , einen Prozess namens Dehnung zu erzeugen. Diese endet, wenn die Polymerase- Hits des Gens Stoppsignal .
Seit der Strukturforschung hatte die ZMYND11 / H3.3 Kombination in einer Gen-DNA statt dessen Promotorregion lokalisiert gezeigt , das Team vermutet, dass es die Feineinstellung der Genexpression während der Dehnung und nicht als Ein-Aus- Schalter in der Promotorregion des Gens handeln .
Nachfolgende Experimente zeigten, dass die Polymerase war im Gen Körper mehr aktiv, wenn ZMYND11 wurde unterdrückt , insbesondere auf Gene, die gehemmt ZMYND11 .
Eine Analyse ZMYND11 Ebenen in den Tumoren von 120 Triple- negativer Brustkrebs -Patienten zeigten , daß die mit hohen Konzentrationen des Proteins hatte eine 80 Prozent Überlebenswahrscheinlichkeit von 10 Jahren , während diejenigen mit einem niedrigen Wert von 50 Prozent Wahrscheinlichkeit hatten .
Die Forscher interessieren sich für weitere Aufklärung der detaillierten Mechanismen, durch die ZMYND11 steuert Transkriptionselongation .
"Obwohl wir wissen, dass ZMYND11 steuert RNA-Polymerase II Reise -Verhältnis in dem Gen Körper , wir wissen immer noch nicht, wie das Protein, das nicht physikalisch mit Polymerase II zu interagieren , tatsächlich erreicht diese Regelung ", sagte Shi .
" Das nächste, was zu tun ist, eine Knockout-Maus -Modell für die weitere Analyse in vivo zu erzeugen, wie das ultimative Ziel unserer Forschung ist es, von Bank zu Bett zu bewegen , und das Erzeugen eines Mausmodells ist ein wichtiger Schritt in dieser langen Reise , " Shi genannten .