Manchmal ist eine Zelle , um zu sterben - wenn es mit seiner Arbeit zu erledigen oder mit Verletzungen , die sonst einen Organismus schaden könnte Schaden ein. Umgekehrt können Zellen, die zu sterben, wenn zu erwarten weigern zu Krebs führen . So Wissenschaftler interessieren sich für Kampf gegen den Krebs sind sehr daran interessiert, die Details waren " programmierten Zelltod ". Sie wollen verstehen, was passiert, wenn dieser Prozess schief geht und neue Ziele für die Krebsmedikamente .
Die Einzelheiten einer solchen Ziel haben gerade von einer Gruppe von Wissenschaftlern der US -Energieministerium Brookhaven National Laboratory , Columbia University, New York University, Baylor College of Medicine , der Technischen Universität München und der New York Structural Biology Center identifiziert. Die Gruppe , wie die New York Consortium on Membrane Protein Structure ( NYCOMPS ) bekannt ist, verwendet Röntgenstrahlen am Brookhaven Lab National Synchrotron Light Source ( NSLS ), um den atomaren Bereich Struktur eines Proteins , die das Niveau der regelt entziffern Kalzium in Zellen . Das Werk ist als in Science veröffentlichten Forschungs Artikel beschrieben.
" Die Akkumulation von Kalzium ist ein wichtiger Signalmittel , das den programmierten Zelltod , die Apoptose auslösen können ", erklärte Wayne Hendrickson of Columbia und Brookhaven, und der Direktor der NYCOMPS sowie eine leitende Autor auf dem Papier. "Unsere Studie zeigt, wie dieses Protein in einem zellularen Membranstruktur genannt endoplasmatischen Retikulum eingebettet ist, dient als molekularer Sicherheitsventil für die Aufbewahrung Calciumspiegel stabil . Entwerfen Arzneimitteln, die dieses Protein hemmen, Zelltod zu fördern , die eine vielversprechende Strategie für die Bekämpfung könnte Krebsarten , bei denen solche Proteine überexprimiert werden . "
3-D- Modell für Rational Drug Design
Das Protein, das die Wissenschaftler untersuchten eine prokaryontische Homolog des menschlichen " Trans Bax Inhibitor -Motiv " ( TMBIM ) Proteine, die in sechs Sorten kommen . Einschließlich Prostata-, Brust- , Gliom , Gebärmutter , Eierstock- und Lungenkrebs - TMBIM6 wird bei verschiedenen Krebsarten überexprimiert.
"Unsere Arbeit mit dem prokaryotischen Version dieses Proteins hat uns ermöglicht, ein dreidimensionales Modell, das als Grundlage für das rationale Design von möglichen Inhibitor -Moleküle verwendet werden können, zu bauen ", sagte Liu Qun , Wissenschaftler am NSLS und NYCOMPS und die Führung Autor auf dem Papier.
Die auf atomarer Ebene Strukturen wurden mittels Röntgenkristallographie an NSLS Strahlrohre X4A und X4C bestimmt. Wechselwirkung von Röntgenstrahlen mit den 3 -D -Gitter von den Proteinmolekülen zu erzeugen Beugungsmuster von dem die 3-D molekularen Bildern abgeleitet wurden . Die Abbildungen zeigen eine neuartige Struktur , bestehend aus einem zentralen Helix durch zwei neue Dreifachhelix -Sandwiches , die die Membran durchqueren gewickelt. Der Mittelabschnitt kann auf einer offenen oder geschlossenen Konformation abhängig vom Säuregehalt oder pH-Wert zu nehmen. Bei physiologischem pH-Wert, existiert offenen und geschlossenen Konformationen im Gleichgewicht , die Aufrechterhaltung einer stabilen Zustand des von Calcium in die Zelle , was eine allmähliche Leckage von Calcium durch die Membran durch eine transiente Trans Pore.
"Das Leck ist untrennbar mit allen Arten von Zellen und zellschützende für das Leben, ähnlich wie bei einem in einem Standard- Dampfkessel für die Gewährleistung der Sicherheit verwendet Drucksicherheitswert", sagte Liu .
Die Studien zeigen im Detail, wie die TMBIM Protein Sinne und reagiert auf Änderungen der Acidität genau den Mechanismus zu regulieren.
"Der nächste Schritt wird darin bestehen, zu lösen Kristallstrukturen der menschlichen TMBIM Proteine , um das Design von möglichen Hemmern zu verfeinern ", sagte Liu .
Diese Arbeit findet in einer neuen Lichtquelle kurz vor der Fertigstellung am Brookhaven als NSLS - II bekannt sind. Das Anlage , setzen auf frühe Experimente noch in diesem Jahr beginnen , wird 10.000 mal heller als NSLS , so dass es besonders gut geeignet für die Untersuchung von Membranproteinen , die nur schwer zu kristallisieren sind .