Ein Forscherteam um David J. Mooney, Robert P. Pinkas Familie Professor für Bioengineering an der Harvard School of Engineering and Applied Sciences ( SEAS ) , geführt haben, einen möglichen Mechanismus, durch den normalen Zellen verwandeln bösartigen Brust in epithelialen Geweben , die Gewebe identifiziert in häufig beteiligt Brustkrebs .
Dichtes Brustgewebe ist seit langem als starker Indikator für Risiko für Brustkrebs anerkannt. Aus diesem Grund regelmäßig Brustuntersuchungen werden als wesentlich für die Früherkennung . Bis jetzt ist jedoch die Bedeutung dieser Gewebedichteschlecht verstanden.
Durch Isolieren mechanischen und biologischen Variablen eine nach der anderen in vitro , Mooney und seine Arbeitsgruppe haben entdeckt, wie die physikalischen Kräfte und der chemischen Umgebung in diesen dichten Geweben können die Zellen in einem gefährlich invasive proliferierende Modus zu fahren. Die Ergebnisse wurden online in Nature Materials veröffentlicht .
"Während Genmutationen sind die Ursache von Krebs, eine Reihe von Studien über die letzten 10 bis 20 Jahre haben die zelluläre Mikroumgebung als eine Schlüsselrolle bei der Förderung oder Unterdrückung verwickelt Tumor Progression ", sagt führen Autor Ovijit Chaudhuri , ein ehemaliger Postdoktorand in der Mooney- Lab an der Harvard , die kürzlich dem Fachbereich Maschinenbau an der Stanford University. Die neue Forschung findet , dass die Steifigkeit der extrazellulären Matrix und die Verfügbarkeit bestimmter Liganden ( Moleküle, binden an Zellmembranen ) miteinander zu bestimmen , welche Gene tatsächlich genannt - . und ob normalen Epithelzellen beginnen , das Verhalten charakteristisch für hoch-malignen Krebszellen aufweisen "Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Beurteilung der Zusammensetzung dieser Mikroumgebung neben mammographischen Dichte , könnte möglicherweise eine bessere Beurteilung der Brustkrebs-Risiko ", sagt Chaudhuri .
Forschung in der Mooney Laboratory sucht, wie die physikalischen Eigenschaften von Natur Biomaterialien und synthetischen Polymeren beeinflussen kann, wie Zellen erfassen ihrer Umgebung reagieren , um es und das Signal miteinander . Die extrazelluläre Matrix - das komplexe Netzwerk von vernetzten Proteinen und Polymeren, die lebende Zellen miteinander verbindet und die Kommunikation zwischen ihnen - bietet ein anspruchsvolles Thema für die Studie. Die übliche zweidimensionale Kultur von Zellen auf Petrischalen hat sich als schlechte Modell dreidimensionaler Gewebe sein .
"Als Bio-Ingenieure können wir jetzt entwerfen 3D- Kultursystemen , in denen Umweltparameter wie Zusammensetzung , Porosität und Steifigkeit kann genau abgestimmt werden, um die Bedeutung dieser Signale auf die Tumorentstehung zu untersuchen ", sagt Co-Autor Sandeep Koshy , ein Harvard- Doktorand in der Harvard- mIT -Programm in Gesundheitswissenschaften und Technologie , der Mooney- Labor an der Harvard SEAS und am Wyss Institut für biologisch inspirierte Bauarbeiten . "Wir sehen , dass einige dieser Faktoren haben einen großen Einfluss auf das Verhalten der Zelle , die nicht möglich ist, in herkömmlicher 2D- Zellkulturen zu beobachten. "
Vorherige Studien haben variierende Mengen eines faserartiges Protein, Kollagen , um die Steifigkeit der Grundsubstanz einzustellen , aber Mooney Team früh, dass Kollagen erkannt hat mehr als eine einfache mechanische Wirkung auf Zellen : Es kann auch bestimmte Signalwege auslösen . Faserige Kollagen wird in der Regel nicht in der Basalmembran , die die Brustepithel umgibt gefunden , so dass jede Kollagen Signalisierung könnte die Schlussfolgerungen der Studien zu verwechseln.
Um unkontrollierte Variablen zu eliminieren, hat das Team ein neues Materialmodell , das Alginatgel verwendet , anstatt von Kollagen, um die extrazelluläre Matrix , ohne die Bindung an alle Zell-Rezeptoren zu versteifen. Wenn dieses Modell in seiner weichsten Modus benommen normal ( benigne) Brustepithelzellen normalerweise innerhalb sie bilden Zellstrukturen als Acini bezeichnet , dass der Fang viele Merkmale von normalen in vivo Brustepithel . Aber wenn das Gel steifer , begannen die Zellen , um die Expression krebsbezogenen Genen , und die Aktivität des PI3K , das bekannt ist , die Zellproliferation zu fahren und Invasion erhöht hochzuregulieren .
" Die invasive Strukturen, die wir in unserem steif Matrices beobachtet ähneln die Morphologie der Frühphasen- invasive duktale Carcinoma . Sie zeigen auch erhöhte Expression der Östrogen Rezeptor alpha [ ER ] Gen, das die Zellteilung treibt ", sagt Koshy . " Es fällt auf, einfach durch Variation der Steifigkeit oder die Zusammensetzung der sie umgebenden Matrix , dass diese Veränderungen , in vielen menschlichen Krebsarten gefunden werden, können im Normal Brustepithelzellen induziert werden. "
Aber während die Steifigkeit ist ein wichtiger Teil der Geschichte , es ist nicht die ganze Geschichte . Weitere Experimente zeigten, dass die Zellen würden ihr normales Verhalten in hoher Steifigkeit Gele wiederherzustellen, wenn sie zur Erhöhung der Konzentrationen von Laminin ausgesetzt waren , ein Protein von Natur aus in der Basalmembran gefunden.
Wenn der extrazellulären Matrix ist sehr flexibel , oder wenn eine hohe Konzentration von Laminin ist leicht verfügbar , Proteine, sogenannte Integrine α6β4 in der Zellmembran binden mit Laminin , um kleine Strukturen genannt Hemidesmosomen , die Anker die Epithelzellen an der Basalmembran zu bilden. Aber Fluoreszenzmikroskopie zeigte, dass die Zellen in einer steifen Matrix nicht bilden Hemidesmosomen überhaupt, so Mooney -Team vermutet, dass eine steiferen Matrix und ein Mangel an Laminin wurde die α6β4 -Integrine verlassen mit baumelnden , ungebundenen Schwänze.
Abschlussversuchendes Teams gezeigt, dass diese nicht gebundenen Integrin Schwanz in der Tat bekommen nichts Gutes , sie bei der Aktivierung von zwei Schlüssel biochemische Stoffwechselwege ( PI3K und Rac1 ) , die notwendig und ausreichend ist , um bösartige Zelle Verhaltensweisen in der In-vitro- Epithelgewebe induzieren teilnehmen .
"Wenn weitere Studien bestätigen , dass diese Prozesse sind entscheidend in der menschlichen Brustkrebs " Koshy bemerkt: " die Möglichkeit, dass Wirkstoffe, die positiv die biophysikalischen Eigenschaften der extrazellulären Matrix , oder dieses Ziel die Rezeptoren und Signalmoleküle mit zugehörigen ändern , wie Zellen spüren diese Matrix , könnte als ein neuer Weg für die Prävention oder Behandlung von Brustkrebs verwendet werden. "
Zusätzlich zu den Auswirkungen dieser Forschung für Tumorbiologie , ist auch die Entwicklung des Alginat -basierte extrazelluläre Matrix -Modell signifikant.
"Studien von vielen anderen biologischen Prozessen könnten die aus der Nutzung dieses Systems profitieren", sagt Mooney , der zusätzlich zu seiner Rolle in Harvard SEAS ist auch ein Kern Fakultät Mitglied am Institut Wyss . " Studies on Stammzellenbiologie , Wundheilung und Entwicklung in einer Vielzahl von Geweben und Organen könnte dieses System zu verwenden. "