Long mit so dass die Verbreitung von Krebszellen verbunden sind, kann die alte zelluläre Überlebensreaktion von Hitzeschock-Faktors 1 ( HSF1 ) reguliert auch Nachbarzellen verwandeln in ihrer Umgebung in Mitverschwörer , die maligne Progression und Metastasierung zu unterstützen.
Die Feststellung , von Whitehead Institute Wissenschaftler in der Zeitschrift Cell berichtet , verleiht neue Einblicke in Tumor Biologie mit erheblichen Auswirkungen auf die Diagnose, Prognose und Behandlung von Krebs -Patienten.
In den vergangenen Jahren haben Forscher im Labor von Whitehead Mitglied Susan Lindquist gewesen Untersuchung der Rolle des Transkriptionsfaktors HSF1 spielt bei der Unterstützung der Bösartigkeit. In normalen Zellen stressigen Bedingungen , einschließlich der von Hitze, Hypoxie und Toxine aktivieren HSF1 , die Protein Homöostase dient und hilft, die Zellen zu ertragen schwierigen Zeiten . Krebszellen sind jedoch fähig Entführung dieses Hitzeschock- Antwort zu ihrem Vorteil . Vor zwei Jahren verwickelt Lindquist Labor HSF1 in dieser Korruption, die zeigen, dass es eine Reihe von Genen in Krebszellen deutlich von jenen hochreguliert in normalen Zellen während der Hitzeschock aktiviert .
Aufbauend auf dieser Forschung hat der Labor nun entdeckt, dass HSF1 arbeitet nicht nur auf die Krebszellen in einem Tumor , sondern auch auf den Zellen der Tumormikroumgebungoder Stroma. Hier HSF1 treibt einen Transkriptionsprogrammsich von dem in benachbarten Krebszellen. HSF1 Aktivierung in beiden Krebszellen und Stromazellen ist eine leistungsstarke, ergänzende Kombination, die Kraftstoffe malignen Prozessen .
"Das ist wirklich ein schönes Beispiel für die Evolution ", sagt Ruth Scherz - Shouval , ein Postdoc- Wissenschaftler in der Lindquist Labor und Erstautor der Zelle Papier. "Es ist zu erkennen , dass der Tumor wie ein Organismus , die auf evolutionären Prinzipien hält . HSF1 wurde stark über die Zeit erhalten bleibt, unterstützt das Überleben von Organismen von Hefe bis zum Menschen , so macht es Sinn , dass es kooptiert hier . Beide Krebszellen und die Mikroumgebung sind Erfassen von Änderungen in dem Tumor und reagiert , Signalisierung miteinander , um den "Organismus" helfen , was jedoch auf Kosten des Wirts. es sind verschiedene Programme , aber sie sind sowohl durch HSF1 gesteuert und dienen dem gleichen Zweck . "
In einer Reihe von Experimenten , Scherz - Shouval und Kollegen festgestellt, eindeutige Beweise für HSF1 Aktivierung in Stromazellen als Krebs -assoziierte Fibroblasten oder CAF bekannt , in einer Vielzahl von menschlichen Tumoren , einschließlich Brust-, Lungen-, Haut, Speiseröhre , Dickdarm, und Prostatakrebs . Außerdem stellten sie fest , dass nicht nur HSF1 Aktivierung CAFs bis zu regulieren Genen Stütz Malignität und hebt die Gene, die für gewöhnlich eine schützende, anti -Krebs- Immunantwort in umgebende Gewebe auslösen würde . Obwohl eine solche synergistische dynamischen mag entmutigend zu überwinden , kann es in der Tat tatsächlich präsentieren eine echte Chance für die therapeutische Intervention .
"Es ist wichtig zu finden HSF1 Betrieb auf diese Weise im Stroma ", bemerkt Scherz - Shouval . " Die Tumormikroumgebungtendenziell mehr genetisch stabiler und weniger anfällig für Mutationen , was darauf hindeutet , dass selbst wenn die Krebszellen mutieren , um therapeutische Unterbrechung HSF1 entziehen , Stützzellen im Stroma könnte immer noch anfällig sein."
" Obwohl es vermutlich ziemlich schwierig sein Medikament ein Transkriptionsfaktor, wie HSF1 direkt , die Rolle der HSF1 legt nahe, dass wir vielleicht in der Lage , Krebs effektiver , indem Sie die zugrunde liegende Tumorbiologie zu behandeln ", sagt Luke Whitesell , ein Onkologe , Lindquist Labor Senior Wissenschaftler und ein korrespondierender Autor der neuesten Handy -Papier. " Targeting der Doppelrolle HSF1 hat das Potential zu ändern, wie eine Krebs reagiert auf therapeutische Interventionen , vielleicht es weniger in der Lage, mit anderen Therapien zu bewältigen. "
Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Forschung ist das Potenzial, Stroma HSF1 Aktivierung als diagnostische und prognostische Biomarker zu nutzen. In der Analyse von Tumorproben von Brustkrebs Patienten , fanden die Wissenschaftler heraus, dass HSF1 Aktivierung im Stroma wurde mit schlechten Behandlungsergebnisse , einschließlich reduziert krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben assoziiert . Darüber hinaus fanden die Forscher auch , dass Stromatumoren HSF1 Aktivierung in Proben von Patienten mit Frühphasen- nicht- kleinzelligem Lungenkarzinom wurde auch mit schlechten Ergebnissen verbunden sind.
Obwohl die Wissenschaftler betonen, dass die Zahl der Brust- und Lungenkrebs untersuchten Proben waren klein, war die Korrelation zwischen Stroma HSF1 Aktivierung und schlechte Behandlungsergebnisse stark genug, sich jeweils auf die weitere klinische Untersuchung zu rechtfertigen . Sie fügen hinzu, dass ein HSF1 -basierte Biomarker könnte helfen, vorherzusagen, welche Patienten Tumoren im Frühstadium Lungen insbesondere am ehesten Fortschritte und könnte von aggressiver Therapie profitieren . Umgekehrt könnte diese Informationen Patienten mit weniger aggressiven Krebsarten leiden , die negativen Auswirkungen der " Übertherapie " mit hochgiftigen Therapien zu verhindern.