Die DNA einer Frau, deren tödliche Schilddrüsenkrebs unerwartet " schmolz " für 18 Monate hat neue Mechanismen der Krebsgang und Resistenz gegen das Medikament Everolimus zeigte , sagte Forscher aus Dana-Farber Cancer Institute und dem Broad Institute des MIT und Harvard .
Die Forscher entdeckten zwei bisher unbekannte Mutationen in der Krebs -DNA. Einer machte Krebs der Frau außerordentlich empfindlich gegen Everolimus , Buchhaltung für die bemerkenswert lang anhaltende Antwort. Die zweite Mutation wurde in der DNA der sie gefunden Tumor nachdem es Widerstand gegen die Droge 18 Monate entwickelt hatten nach der Behandlung begann , nach der im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studie .
Die Einzelfallstudie zeigt, wie so oft die Sequenzierung Krebs DNA eines Patienten - zunächst vor der Behandlung wieder , wenn der Tumor Anzeichen von Widerstand - können ungeahnte "Antwort" und "Widerstand" Mutationen, die Führer die Behandlung anderer Patienten helfen könnten.
"Dies ist am besten personalisierten , Präzision Medizin", sagte Jochen Lorch , MD, ein Schilddrüsen-Krebs -Spezialist an der Kopf-Hals- Behandlungszentrum am Dana-Farber und leitende Autor des Berichts.
Nach der Identifizierung der Mutation - in einem Gen namens TSC2 - die dramatische Reaktion des Patienten auf Everolimus verursacht haben Forscher am Dana-Farber eine klinische Studie zur Wirksamkeit des Medikaments bei Patienten mit anderen Mutationen TSC2 testen geöffnet . Diese Art der Studie , manchmal auch als "Korb" Studie , wird immer als Studien an Patienten , die " außergewöhnlichen Responder " enthüllen bislang unbekannte Mutationen Antwort auf eine Vielzahl von Drogen häufiger. Ein Korb VersuchsbeckenPatienten mit einer bestimmten Antwort Mutation , unabhängig von der Art der Krebserkrankung haben .
"Die Studie von Patienten mit außergewöhnlichen Reaktionen können kritisch wichtige Erkenntnisse liefern ", sagte Nikhil Wagle , MD, erster Autor des Berichts . "Diese Studien könnten uns helfen, entwickeln Methoden zur Anpassung Patienten auf Medikamente , markieren effektive Einsatzmöglichkeiten für andernfalls " nicht bestanden " Therapien und entwerfen neue therapeutische Strategien zur Bekämpfung von Krebs . " Wagle ist ein Onkologe am Dana-Farber und ist auch mit Brigham and Women s Hospital und dem Broad Institute des MIT und Harvard angeschlossen.
Everolimus , wie Afinitor verkauft wird, wird genehmigt, um Tumoren mit tuberöser Sklerose (TSC) verbunden sind, eine seltene genetische Erkrankung verursacht durch Mutationen in Genen TSC1and TSC2 zu behandeln. Es ist auch für die Verwendung in Hirntumore, Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen , Nierenkrebs und Fortgeschrittene Brustkrebs . Everolimus zielt auf eine Proteinkinase , mTOR , die wichtige Zellfunktionen einschließlich Wachstum und die Proliferation reguliert , und die überaktiven in einigen Krebsarten ist .
Der Patient , dessen beeindruckende Antwort auf das Drogenveranlasste die Suche nach Mutationen war eine 56 -jährige Frau, die im Jahr 2010 mit anaplastischen Schilddrüsenkrebs diagnostiziert. Diese Form von Schilddrüsenkrebs ist fast immer tödlich innerhalb von wenigen Monaten . " Keine Behandlung jemals gearbeitet hat ", sagte Lorch . Der Tumor trotz Operation, Bestrahlung und ihre Lungen ausgebreitet Chemotherapie .
Lorch , der führende wurde eine klinische Studie mit Everolimus für eine behandelbare Art von Schilddrüsenkrebs, beschlossen, die Frau und eine Handvoll anderer anaplastischen Patienten umfassen . Zu seiner Überraschung nach einigen Monaten der Tumor schrumpfte auf eine sehr kleine Größe . Es blieb so für eine unerhörte von 18 Monaten , bis sie begann wieder zu wachsen . Mittels Ganz Exoms DNA -Sequenzierung, das die Protein-codierenden Regionen des Genoms scannt entdeckten die Forscher eine Mutation in dem Gen TSC2 .
Der TSC2 Protein normalerweise unterdrückt mTOR -Aktivität; wenn es mutiert ist , wird mTOR überaktiviert - so dass es ein Hauptziel für Everolimus . Keiner der anderen anaplastischen Patienten waren so glücklich , die ihr Versagen, von der Droge profitieren , erklärt .
Die Proben aus dem Tumor , nachdem es wieder wuchs genommen ergab eine Mutation in der mTOR -Protein - nicht in der ursprünglichen Biopsie-Probe vorhanden - , die Everolimus aus der Bindung an sie blockiert. Diese Mutation - nicht vor den Menschen gesehen - erklärt, wie der Krebs erworbenen Resistenz gegen das Medikament .
Aber das war nicht das Ende der Geschichte . Laborexperimente zeigten, dass auch die mutierten , resistenten Krebszellen blieb empfindlich auf eine andere Art von mTOR Inhibitor . Ein neues Medikament dieser Art ist im Begriff, die klinische Prüfung eintreten werden, und die in dem Bericht , der noch vier Jahre nach ihrer Diagnose lebt beschriebenen Patienten ist in Linie, um die Behandlung zu erhalten , sagte Lorch .
Er fügte hinzu , dass der Fall hat weit reichende Auswirkungen , als der gleiche Mechanismus der Resistenz gegen Everolimus in anderen Krebsarten wie Brust- und Nierenkrebs , für die das Medikament von der FDA zugelassene und häufig verwendete Betriebs werden. "Weil wir konnten zeigen, dass ein mTOR-Inhibitor , die mit sich einen anderen Mechanismus könnte Widerstand in anaplastischen Schilddrüsenkrebs zu überwinden, diese Ergebnisse könnte eine Begründung für die Behandlung zur Verfügung, sobald Widerstand gegen Everolimus auftritt ", sagte Lorch .