Ludwig Oxford Forscher haben einen Schlüsselmechanismus , wie Zellen der Epithelien , das weiche Innenfutter der inneren Körperhöhlen, verschieben zwischen einer starren , stark strukturierten und unbeweglichen Zustand und eine flexible und bewegliche Form regelt entdeckt. Veröffentlicht in der aktuellen Ausgabe von Nature Cell Biology , ihre Studie zeigt, dass eine Tumor Suppressor-Protein namens ASPP2 fungiert als molekularer Schalter, der diesen Prozess steuert und seine Rückseite, die beide spielen eine entscheidende Rolle in einer Reihe von biologischen Phänomenen , einschließlich Wundheilung, Embryonalentwicklung und , nicht zuletzt , der Metastasierung von Krebserkrankungen.
" Wir haben versucht, molekulare Schalter , die die Plastizität von Epithelzellen Kontrolle zu identifizieren ", sagt Ludwig Oxford Direktor Xin Lu , der die Studie mit Yajun Guo des zweiten Military Medical University in Shanghai, China. " Solche Plastizität ist ein Markenzeichen von Krebs. Um metastasieren , muss ein ständiger Krebszellen ihre Struktur zu lösen, wackeln frei von seiner Grenzen , reisen zu einem anderen Teil des Körpers und , einmal dort, sich niederzulassen , um eine Kolonie zu bilden. Beide Prozesse , (oder , EMT und MET) sind notwendig, da epitheliale zu mesenchymale Transition und mesenchymalen zu epithelialen Übergangs bekannt , dass dies geschieht . "
Lu und ihr Team feststellen, dass ASPP2 trägt zur MET in der Entwicklung und Pflege der Nierentubuli , die Filterabfälleaus dem Blutkreislauf. Seine Abwesenheit , jedoch nicht vollständig unterbrechen den Vorgang. Der Verlust der ASPP2 Ausdruck dramatisch fördert EMT , insbesondere in Zellen , die eine gemeinsame Krebs-Gen als onkogenen RAS bekannt , die auch treibt die Metastasierung auszudrücken.
Des Weiteren zeigen die Forscher in einem Mausmodell , dass bei Brustkrebs Zellen exprimieren geringe ASPP2 , sie wütend metastasieren an das Gehirn ; wenn die Zellen gezwungen werden , um die volle ASPP2 Protein zu exprimieren , um ihre Fähigkeit sinkt signifikant metastasieren . Wenn sie nur den Teil ASPP2 , die MET -Laufwerke zu äußern, aber sie tatsächlich metastasieren ein bisschen besser auf als die Kontrollzellen. " Dies unterstreicht die Bedeutung von MET in der Endphase der Metastasierung einer Krebszelle, wenn es eine neue bösartige Kolonie etabliert ", sagt Ludwig Oxfords Yihua Wang, Co-Lead- Autor der Studie .
Eine Analyse der Leber und Brusttumoren von Patienten genommen zeigt, dass die Ergebnisse haben klinische Bedeutung : schlechte ASPP2 Expression in diesen Krebsarten korreliert mit deutlich geringeren Überleben der Patienten .
Lu und ihre Kollegen entdeckt, dass ASPP2 steuert MET und EMT durch seine Verbindung mit beiden Proteine bei der Festlegung der Verbindungsstelle zwischen Epithelzellen beteiligt : E-Cadherin und β -Catenin .
Dies geschieht durch die Verankerung von β -Catenin an der Kreuzung , sowohl direkt als auch durch die Förderung seiner Verbindung mit E-Cadherin . Dies verhindert, dass β -Catenin von den Reißverschluss nach unten in den Kern , wo sie die Expression von Genen, EMT Antrieb Kraftstoff - und Metastasierung. Onkogene RAS hat den gegenteiligen Effekt , weshalb Zellen ohne ASPP2 und Ausdruck onkogenen RAS sehr effizient unterziehen EMT .
" Wir haben zwar eine Menge über die Fahrer der EMT in den letzten Jahren gelernt , viel weniger über die Auslöser der umgekehrte Prozess , MET, die sowohl gesunde Entwicklung und Krebsmetastasen ebenso wichtig ist bekannt ", sagt Lu . "Diese Studie hat ein neues Induktor und einen Gatekeeper von MET identifiziert. "