Mutationen in der gefunden Tumor Suppressor-Gen TP53 in 90 Prozent der Osteosarkome , von der St. Jude -Kinderkrankenhaus - Washington University Pediatric Cancer Genome Project , was auf die Veränderung spielt eine Schlüsselrolle in der frühen Entwicklung des Knochenkrebs . Die Forschung wurde Online vor dem Druck in der Zeitschrift Cell Reports veröffentlicht .
Die Entdeckung, dass TP53 wird in fast jedem Osteosarkom verändert hilft auch, eine langjährige Paradox in Osteosarkom Behandlung , weshalb bei Standard-Dosen der Strahlentherapie ist weitgehend wirkungslos gegen den Tumor zu erklären. Die Ergebnisse folgen der ersten Sequenzierung ganzer Genome von Osteosarkom , die jährlich in etwa 400 Kindern und Jugendlichen diagnostiziert wird , so dass es die häufigste pädiatrische Knochentumor .
" Osteosarkom Behandlung ist weitgehend unverändert für mehr als 20 Jahre blieb , und Heilungsraten bei etwa 70 Prozent zum Stillstand gekommen. In dieser Studie wird die Grundlage für neue Therapien und sofort identifiziert zahlreiche Mutationen in TP53 von früheren Studien verpasst , die nicht enthalten waren Sequenzierung ganzer Genome ", sagte Co - Autor Michael entsprechenden Dyer, Ph.D., ein Howard Hughes Medical Institute Investigator und Mitglied der St. Jude Abteilung für Entwicklungsneurobiologie . Jinghui Zhang , Ph.D., Mitglied der St. Jude Abteilung für Bioinformatik , die andere korrespondierender Autor .
TP53 führt Anweisungen für den Zusammenbau des p53 -Proteins, das eine Rolle bei der DNA-Reparatur und Zelltod spielt . Inaktivierung von p53 hilft Tumorzellen überleben Strahlentherapie. Frühere Studien geschätzt, dass TP53 wurde ein Viertel bis die Hälfte der Osteosarkome mutiert , was darauf hindeutet , dass ein erheblicher Teil der Patienten mit diesem Tumor sollte , um Strahlung zu reagieren. Das war nicht der Fall, sagte Dyer .
"Mit Vollgenomsequenzierung, gewinnen wir neue Erkenntnisse über die Art und Weise verschiedene Mutationen in TP53 Förderung der Entwicklung der Osteosarkome ", sagte Co-Autor Richard K. Wilson , Ph.D., Direktor des Genome Institute an der Washington University School of Medicine in St. Louis. " Diese Informationen sind sehr hilfreich bei der Gestaltung von Behandlungsprotokollen . "
Die Studie, die Sequenzierung ganzer Genome von 34 Osteosarkom Tumoren von 32 Patienten . Die Patienten normale Genome wurden ebenfalls sequenziert.
Die Untersuchung zeigte, dass 55 Prozent der TP53- Mutationen wurden durch Strukturvariationen verursacht . Diese Veränderungen treten auf, wenn die Chromosomen brechen und wieder zusammengesetzt. Osteosarkom ist erst der zweite Krebs mit TP53 -Mutationen von Chromosomenaberrationen , anstatt Punktmutationen , die kleine Änderungen in der DNA , aus dem die Gen resultieren. "Dies legt nahe , dass die Zelle , die zu Osteosarkom gibt entweder besonders anfällig für Chromosomenbrüche oder besser in der Lage, Brüche zu tolerieren , wenn sie auftreten werden", sagte Dyer .
Neben TP53 , zeigte Sequenzierung Osteosarkom Tumoren wurden mit strukturellen Veränderungen, die zahlreiche andere Krebsgene beeinflusst gespickt . Dies sind Gene, die , wenn geändert wird, sind bekannt oder Verdacht, krebserregend . Alle bis auf einen der Tumoren hatten mindestens eine Strukturänderungin einer Krebs-Gen . Die Liste enthalten wiederkehrende Mutationen in den Genen ATRX und RB1, die in anderen pädiatrischen soliden Tumoren verändert werden . Der Verdacht auf Krebs -Gen DLG2 wurde auch in Hälfte Osteosarkome mutiert.
Die Hälfte der Tumoren enthalten auch ungewöhnlich große Zahl von DNA- Punktmutationen , die in der Nähe von Chromosomenbrüche geclustert wurden . Diese lokalisierten Hypermutation , wie kataegis bekannt ist, wurde zum ersten Mal im Jahr 2012 in identifiziert brustkrebs . Die hypermutierten Regionen in dieser Studie identifiziert nicht enthalten TP53 , ATRX oder andere Gene, die in Osteosarkom häufig geändert , aber Dyer sagte, die Feststellung, ist ein weiteres Indiz für die Genominstabilität , die zu einem Markenzeichen dieser Krebsart ist .
Die Studie ergab auch einen neuen Test zur Identifizierung von TP53 Strukturvariationen zu rationalisieren. Der Test kann verwendet werden, um den Änderungen bei anderen Krebsarten oder in Gewebebanken gespeicherten Tumorproben zu screenen. "Dieser Test ermöglicht es, zu fragen, ob Patienten mit p53 Strukturvariationen haben unterschiedliche Ergebnisse als Patienten mit anderen Mutationen TP53 ", sagte Dyer . "Das würde uns helfen, festzustellen, wo die klinische Forschung zu konzentrieren. "
Der Test wurde von Armita Bahrami , MD, ein Assistent Mitglied der St. Jude Abteilung für Pathologie entwickelt. Sie und Xiang Chen , Ph.D., wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Bioinformatik -Abteilung, sind Co- Autoren erste der Zeitung .
Die Studie war Teil des Kinderkrebsgenomprojekt, das im Jahr 2010 ins Leben gerufen wurde , um Fortschritte in der Genom-Sequenzierung Technologie zu nutzen , um das Verständnis und die Behandlung einiger der aggressivsten und am wenigsten verstandene Krebserkrankungen bei Kindern zu verbessern. Seitdem hat das Projekt die komplette normalen und Tumor Genome von 700 jungen Krebspatienten sequenziert.