Ein zentraler Rezeptor für die Blutgerinnung decodiert ; Potenzial für neue Medikamente Schlaganfall und Herzinfarkt zu behandeln

Ein internationales Forscherteam in Zusammenarbeit mit der Universität Bonn hat zwei "Schnappschüsse" eines Rezeptors , der von entscheidender Bedeutung für die Blutgerinnung sind übernommen. Die Wissenschaftler hoffen nun, in der Lage, neue Medikamente mit Hilfe dieser Ergebnisse entwickeln. Dazu gehören maßgeschneiderte blutverdünnende Substanzen herzinfarkt und Schlaganfall Patienten, deren Auswirkungen sind reversibel und besser kontrollierbar als die der aktuellen Therapien. Die Forscher präsentieren ihre Ergebnisse in der renommierten Fachzeitschrift Nature .

Nach einem Schnitt am Finger , kommen Blutplättchen ins Spiel : sie aneinander haften und somit die Wunde zu schließen . Die Adenosindiphosphat -Rezeptor P2Y12- , auf der Oberfläche von Blutplättchen gefunden , spielt eine wichtige Rolle in diesem wesentlicher Mechanismus . Es gehört zur Familie der sogenannten G- Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR ); zwei amerikanische Forscher den Nobelpreis im Jahr 2012 für die Forschung an diese Rezeptoren ausgezeichnet. "Wenn Adenosindiphosphat (ADP ) an den Rezeptor bindet , werden Signale an das Innere der Zelle , die schließlich zur Thrombozytenaggregation führen wird übertragen ", sagte Prof. Dr. Christa Müller von der Pharma - Zentrum der Universität Bonn. In diesem Verfahren wird der Rezeptor und seinem Bindungspartner ADP zusammen passen genau wie Schloss und einem Schlüssel. " (Sperre " , um das Signal für die Blutplättchen- Aggregation zu passieren lassen , erklärt der Apotheker Das ADP kann als eine Taste , die den Rezeptor der ) " entriegelt gedacht werden " .

Bessere Kontrolle durch eine reversible Blockade

Jedoch ist die Blutplättchenaggregation manchmal unerwünscht. Zum Beispiel im Fall von einem Herzinfarkt oder einem Schlaganfall aggregierten Thrombozyten verschließen wichtige Blutgefäße. Als Präventivmedizin Blutverdünner sind in der Regel um solche Patienten durch Blutgefäße verschlossen verschrieben , um weitere Schäden zu verhindern. Tabletten enthalten den Wirkstoff Clopidogrel, die anfänglich in der Leber aktiviert werden müssen , sind von großer Bedeutung , da sie blockiert die P2Y12- Rezeptor und verhindert somit die Plättchenaggregation . Da Clopidogrel ist ein irreversibler Inhibitor , nur mit der Bildung von neuen Plättchen nach etwa ein bis zwei Wochen , nachlässt dieser Effekt bei den Patienten .


Das Rezeptorstruktur als gelbes Band (unten) gezeigt . Die physiologische Ligand (ADP , oben rechts ), das die Bildung von Blutgerinnseln fördert , und die Droge, die Thrombozytenaggregation ( AZD1283 , oben, links ) werden als farbige molekularen Stab-Modelle in einer Kapsel gezeigt, unterdrückt ( AZD1283 ) oder auf einem Blutgerinnungs Thrombus (ADP) , jeweils .
Bildnachweis: ( c) Grafik: Katya Kadyshevskaya / Stevens Labor / The Scripps Research Institute

" Eine effektive , direkte , reversible Blockade des Rezeptors wäre es wünschenswert, in der Lage, eine bessere Kontrolle Aggregation sein und verhindern, dass Überdosis ", so Prof. Müller. Auch, wenn ein Patient mit Clopidogrel trifft mit einem Unfall würde ein Medikament, das schnell aus dem Rezeptor lösen kann vorteilhaft sein . Dies würde die verletzten Patienten von Blutungen aufgrund der zuvor verabreichten Blutverdünner verhindern. Solche Arzneimittel werden entwickelt , aber bisher alle angezeigt , um unerwünschte Nebenwirkungenzu zeigen.

Zwei " Schnappschüssen" zeigen die Funktionsweise des Rezeptors

" Bis heute hat es nicht gut verstanden , wie genau der Rezeptor arbeitet nach dem Schlüssel-Schloss- Schlüssel -Prinzip ", so Prof. Müller . " Dies ist aber eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung einer solchen reversiblen , hoch wirksam und gleichzeitig gut verträglich Arzneimittel mit weniger Nebenwirkungen für die Verhinderung von Thrombozytenaggregation. " In einem internationalen Team unter der Leitung von chinesischen Kollegen aus Shanghai und zusammen mit US-Forscher von Bethesda und La Jolla, war der Apotheker in der Lage, zwei "Schnappschüsse" des Rezeptors mit Hilfe der Röntgenstrukturanalysezu nehmen : Einmal in der " entriegelt " Zustand , wenn eine geeignete Bindungspartner sorgt für die Signalübertragung in der Blutplättchen . Die andere Aufnahme zeigt den P2Y12 -Rezeptor im blockiert - "gesperrt" -Zustand . Diese Aufnahme wurde vor kurzem in einer Online- Veröffentlichung Nature veröffentlicht.

Beide Publikationen werden in der gedruckten Ausgabe von Nature direkt hintereinander angezeigt. " Mit diesen beiden Bildern können wir jetzt vorstellen , wie Konformation des Rezeptorprotein wird beim Entriegeln verändert ", so Prof. Müller. Dieses Wissen ermöglicht auch die Entwicklung neuer Medikamente , die selektiv und reversibel den Rezeptor zu blockieren.

" Allerdings sind weitere intensive Forschung notwendig , bis neue Medikamente auf den Markt kommen", sagte der Apotheker von der Universität Bonn. Da es viele Rezeptoren mit sehr ähnlichen Eigenschaften , die Erforschung der P2Y12 -Rezeptor gibt Hoffnung für andere Anwendungen. So ist die im Zusammenhang P2Y2 -Rezeptors , beispielsweise in der Metastase beteiligten Tumor Zellen . " Auch hier sind neue Optionen für die Krebsforschung entstehen können ", sagte der Apotheker mit einem optimistischen Blick in die Zukunft.