Lab -Made Proteine, die viele verschiedene Stämme der saisonaler und pandemischer Grippe identifizierten die Wissenschaftler neutralisieren
Wissenschaftler haben eine kleine Familie von im Labor hergestellten Proteine, die eine breite Palette von zu neutralisieren identifiziert Grippe A -Viren , einschließlich des H5N1- Virus, das Influenza-Virus- Pandemie von 1918 und der Saison H1N1 Grippeviren . Diese menschlichen monoklonalen Antikörpern identisch infektionsbekämpfende Proteinen aus der gleichen Zelllinie abgeleitet sind, wurden ebenfalls festgestellt, daß Mäuse vor Erkrankungen, die durch H5N1 und anderen Influenza-A- Viren verursacht werden . Da große Mengen von monoklonalen Antikörpern kann nach mehr Tests relativ schnell durchgeführt werden , um diese Influenza -spezifische monoklonale Antikörper möglicherweise könnte in Kombination mit antiviralen Medikamenten verwendet werden, Verhütung oder Behandlung des Grippe während einer Grippewelle oder Pandemie.
Ein Bericht der Forschung zu beschreiben , von der Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID ) der National Institutes of Health und der Centers for Disease Control and Prevention unterstützt , erscheint online in Nature Structural. Wayne Marasco , MD, Ph.D. , Associate Professor für Medizin an der Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School in Boston führte das Forschungsteam , die Mitarbeiter aus der Burnham Institut für Medizinische Forschung in La Jolla, CA enthalten. , Und die CDC in Atlanta .
" Dies ist ein elegantes Forschungsergebnis , die sehr vielversprechend für die weitere Entwicklung in ein medizinisches Werkzeug hält zur Behandlung und Prävention der Saison sowie eine Influenza-Pandemie ", sagt NIAID Direktor Anthony S. Fauci , MD " Für den Fall einer Influenza-Pandemie , humaner monoklonaler Antikörper könnte eine wichtige Ergänzung zu antiviralen Medikamenten , um den Ausbruch enthalten , bis ein Impfstoff zur Verfügung steht . "
Verwendung von Standardmethoden der Produktion würde Anfangsdosen eines neuen Influenza-Impfstoff gegen pandemische Grippe zu kämpfen voraussichtlich vier bis sechs Monate , um zu produzieren.
Key , um ihre Forschung , Dr. Marasco und seine Kollegen entdeckt und beschrieben, die atomare Struktur einer obskuren , aber genetisch stabil Region des Influenza-Virus , in dem ihre monoklonale Antikörper binden. Die verborgenen Teil des Influenza-Virus ist in den Hals unter dem Erdnussförmigen Kopf des Hämagglutinin (HA) Protein. HA und Neuraminidase sind die zwei Hauptoberflächenproteineauf die Influenza-Virus.
Auch die Wissenschaftler einen neuen Mechanismus der Antikörper gegen Influenza dargestellt: Wenn die Antikörper bindet , kann das Virus seine Form , einen Schritt erforderlich ist, bevor Sie es mit zu verschmelzen und in die Zelle es versucht, infizieren können nicht geändert werden.
Dr. Marasco , Jianhua Sui, MD, Ph.D., und andere Dana-Farber Kollegen begannen ihre Studie mit Vogelgrippeviren . Sie gescannte Dutzende von Milliarden von monoklonalen Antikörpern in bakteriellen Viren oder Bakteriophagen produziert und fand 10 Antikörper gegen die vier großen Stämme von H5N1 aktiv Vogelgrippe Viren. Durch diese Ergebnisse ermutigt, arbeiteten sie mit Ruben O. Donis , Ph.D., von der CDC Influenza Division und festgestellt, dass drei dieser monoklonalen Antikörper hatten breitere Neutralisierung Fähigkeiten als in Zellkulturen und bei Mäusen gegen repräsentative Stämme von anderen bekannten getestet Influenza-A- Viren.
Influenza-A- Viren sind eine der 16 bekannten Subtypen des HA-Proteine , die in zwei Gruppen eingeteilt , Gruppe 1 und Gruppe 2. Die monoklonale Antikörper neutralisiert alle prüfbaren Viren , die den 10 Gruppe 1 HAT - , die die saisonalen H1 -Viren gehören , die H1 -Virus, das die Pandemie von 1918 und die hoch pathogene Aviäre H5 Subtypen verursacht - aber keiner der Viren, die die sechs Gruppen 2 hat .
Gleichzeitig schloss Dr. Marasco Gruppe mit Robert C. Liddington , Ph.D. , Professor und Vorsitzender der Infektiöse und entzündliche Erkrankung Center am Burnham, die atomare Struktur eines ihrer monoklonale Antikörper gegen das H5N1 HA gebunden zu bestimmen. Ihre detaillierte Bild zeigt einen Arm des in eine genetisch stabile Tasche in den Hals des HA-Proteins , eine Interaktion , dass Blöcke die Formänderung für die Membranfusion und Viruseintritt in die Zelle erforderlich eingefügt Antikörper .
Wenn sie befragten mehr als 6.000 verfügbaren HA Gensequenzen der 16 HA -Subtypen , fanden sie die Taschen sehr ähnlich in jeder Gruppe , aber signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen zu sein . Die genetisch stabile Taschen, sie beachten , kann ein Ergebnis des evolutionären Zwänge, die Virus -Zell-Fusion zu ermöglichen. Dies könnte auch erklären , warum sie so genannte Escape-Mutanten , Viren, die die monoklonalen Antikörper durch genetische Mutation entziehen nicht erkennen.
"Eine der bemerkenswertesten Ergebnisse unserer Arbeit ist, dass wir eine hoch konservierte Region identifiziert in den Hals des Influenza-Hämagglutinin -Protein , auf die selten Antikörper machen Menschen ", sagt Dr. Marasco . "Wir glauben, das ist, weil der Kopf des Hämagglutinin-Protein fungiert als Köder durch die ständige Mutation unterzogen und damit das Immunsystem Antikörper gegen sie und nicht gegen die Tasche in den Hals des Proteins zieht . "
Ihre Ergebnisse könnten auch helfen, Impfstoff -Entwickler. Aktuelle Influenza-Impfstoffe zielen auf die ständig mutierenden Leiter des HA-Proteins und nicht leicht Antikörper gegen die konservierte Region in den Hals zu generieren.
" Ein wichtiges Ziel ist es, die Immunantwort von Impfstoffen auf diese unveränderliche Region des Hämagglutinin umzuleiten , um zu versuchen , um dauerhafte lebenslange Immunität zu erhalten ", so Dr. Marasco erklärt .
Die monoklonalen Antikörper in ihrem Papier identifiziert sind sehr gut charakterisiert , Dr. Marasco bemerkt , und er optimistisch in die weitere klinische Entwicklung ist . "Diese sind vollständig humaner monoklonaler Antikörper, die bereit für die fortgeschrittenen präklinischen Tests sind ", sagt er . Er ist derzeit arrangiert zu NIAID Forschungsressourcen nutzen, um die nächsten Schritte zu unternehmen : erstens die Prüfung der Antikörper bei Frettchen , dem Goldstandard Tiermodell für die Grippe, und dann die Entwicklung einer klinischen Grades Version eines Antikörpers, der klinischen Studien am Menschen geben könnte , sobald 18 Monate ab , wenn das Entwicklungsprogramm beginnt . Sollten die Antikörper als sicher und wirksam bei Menschen , es mehrere Jahre dauern, bis ein Lizenzprodukt zu entwickeln.
Trotz der Verfügbarkeit von Influenza- Medikamente und Impfstoffe , die saisonale Grippe stirbt nach wie vor mehr als 250.000 Menschen weltweit jedes Jahr . Während saisonalen Grippewellen könnten monoklonale Antikörper verwendet werden, aufgrund der bereits bestehenden medizinischen Bedingungen oder fortgeschrittenen Alters , um Personen mit eingeschränkter Immunität behandeln. Für den Fall einer Influenza-Pandemie , diese Personen sowie andere in Gefahr - zum Beispiel, Ersthelfer und medizinischen Personal und ausgesetzt Familienmitglieder und Mitarbeiter - auch von dieser Art der Therapie profitieren .
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Für weitere Informationen über Influenza sehen http://www3.niaid.nih.gov/news/focuson/flu und http://www.cdc.gov/flu . Besuchen Sie auch http://www.PandemicFlu.gov für One-Stop- Zugang zu US-Regierung Informationen über Geflügelpest und pandemische Influenza .
NIAID leitet und unterstützt die Forschung - am NIH , in den Vereinigten Staaten und weltweit - die Ursachen von Infektions- und Immunkrankheiten untersuchen und bessere Mittel zur Prävention, Diagnose und Behandlung dieser Krankheiten zu entwickeln . Pressemitteilungen, Fact Sheets und anderen NIAID -Materialien sind auf der NIAID Web-Site unter http://www.niaid.nih.gov erhältlich.
Die National Institutes of Health (NIH) - The Nation Medical Research Agency - umfasst 27 Institute und Zentren und ist Bestandteil des US Department of Health and Human Services . Es ist die primäre föderalen Agentur für die Durchführung und Förderung der medizinischen Grund , klinische und translationale Forschung , und es untersucht die Ursachen, Behandlungen und Kuren für beide gemeinsame und seltene Krankheiten . Für weitere Informationen über die NIH und deren Programmen, besuchen http://www.nih.gov .
Artikel-Nr: J Sui et al. Strukturelle und funktionelle Grundlagen für die Breitspektrum- Neutralisation von Vogelgrippe und menschliche Influenza-A- Viren. Nature Structural
Pressemitteilungen, Fact Sheets und anderen NIAID -Materialien sind auf der NIAID Web-Site unter http://www.niaid.nih.gov/ erhältlich.
Quelle: Laurie K. Doepel
NIH / Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten