Universal-Grippe Drug Durchbruch

In was wird als Durchbruch in der Forschung läutete eine universal zu finden Grippe Drogen , haben Wissenschaftler in den USA eine kleine Familie von humanen monoklonalen Antikörpern , die eine beispiellose Reihe von neutralisieren identifiziert Grippe A-Viren , einschließlich der Vogelgrippe Virus (H5N1) , vorherige Pandemie -Viren (wie die Spanische Grippe von 1918 , die Millionen getötet ) und einige saisonale Grippe -Viren.

Die Wissenschaftler zeigten , dass die Antikörper wirksam waren zum Schutz der Mäuse vor Krankheit. Sie sagten, dass , während weitere Untersuchungen erforderlich sind , da große Mengen von monoklonalen Antikörpern nicht lange dauern, um zu machen, diese Familie von Grippebekämpfungmonoklonalen Antikörpern konnte mit antiviralen Medikamenten zu verhindern oder bei einem Ausbruch oder pandemische Grippe zu behandeln kombiniert werden.

Die Studie war die Arbeit der Forscher des Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School , beide in Boston, Massachusetts , das Burnham-Institut für medizinische Forschung, in La Jolla , Kalifornien, und die US Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, Georgia, und in der 22. Februar Online-Ausgabe veröffentlicht Nature Structural.

Der Studienleiter war Dr. Wayne Marasco , Associate Professor für Medizin an der Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School.The Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID ) der National Institutes of Health und der Centers for Disease Control and Prevention gesponserte die Forschung.

NIAID Direktor Dr. Anthony Fauci S gegenüber der Presse , dass :

" Dies ist ein elegantes Forschungsergebnis , die sehr vielversprechend für die weitere Entwicklung in ein medizinisches Werkzeug hält zur Behandlung und Prävention der Saison sowie eine Influenza-Pandemie . "

" Für den Fall einer Influenza-Pandemie könnte humane monoklonale Antikörper eine wichtige Ergänzung zu antiviralen Medikamenten sein , um den Ausbruch enthalten , bis ein Impfstoff zur Verfügung steht ", fügte er hinzu.

Aktuelle Schätzungen gehen Anfangsdosen eines neuen Impfstoffs gegen eine Grippepandemie würde vier bis sechs Wochen , um zu produzieren.

Das Grippevirus bleibt daher eine schwere Gefahr für die Gesundheit ; es entzieht Überwachung durch das Immunsystem , weil durch die Zeit, das Immunsystem hat herausgefunden, was es ist und wie man sie bekämpfen , hat das Virus mutiert.

Ein wesentlicher Teil der Arbeit, die Marasco und Kollegen führten zu dieser Studie war es, die detaillierte atomare Struktur eines Abschnitts des Grippevirus , die monoklonalen Antikörper, die sie gebunden herzustellenden beschreiben . Dies ist in einem versteckten Teil des Virus , in der "Hals" unter der Erdnuss -förmige "Kopf" des Hämagglutinin (HA) Protein entfernt. HA und Neuraminidase sind zwei Proteine ​​auf der Oberfläche des Virus gefunden.

Eine weitere wichtige Entdeckung war , dass, sobald die Antikörper zu diesem Teil des Virus gebunden ist, es nicht Form zu verändern, aus Schmelzen und die Eingabe -Wirtszellen und Veranlassen der Infektion verhindert. Dies war der Schlüssel für die neutralisierende Kraft dieser Antikörper.

Es gibt 16 bekannte Subtypen des HA-Proteine ​​und Influenza-A- Viren können jede von ihnen gehören . Die HA-Proteine ​​lassen sich in zwei Gruppen , Gruppe 1 und Gruppe 2. Gruppe 1 hat 10 der bekannten HA -Subtypen und Gruppe 2 hat 6 .

Zunächst arbeitete die Forscher auf Vogelgrippeviren . Sie gescannte Dutzende von Milliarden von monoklonalen Antikörpern , die durch Viren hergestellt , die Bakterien ( Bakteriophagen ) anstecken und festgestellt, 10 von ihnen waren gegen die vier wichtigsten Stämme von H5N1 -Vogelgrippe-Virus aktiv. Wenn sie sie getestet in Zellkulturen und Mäusen zeigten sie waren auch in der Lage, anderen bekannten Influenza Typ A -Viren neutralisieren.

Die monoklonalen Antikörper , die Marasco und Kollegen fanden alle prüfbaren Viren, die die 10 Gruppe 1 HA-Proteine ​​, einschließlich der H1 -Virus, die Spanische Grippe von 1918 und die H5 Vogelgrippe -Typen verursacht enthaltenen neutralisiert. Allerdings haben sie noch gegen keines der Viren , die der Gruppe 2 hat die Arbeit .

Co - Autor Dr. Ruben Donis , der Chef der Molekulare Virologie und Vaccines Niederlassung an CDC , sagte :

"Unsere humaner monoklonaler Antikörper Mäuse vor dem tödlichen H5N1-Virus , auch wenn injiziert drei Tage nach Infektion. "

" Das sind gute Nachrichten , aber viele Antikörper kann dies tun. Was uns überrascht ist, dass der gleiche Antikörper Mäuse vor einer tödlichen Infektion mit einem ganz anderen Virus, wie die H1N1 Subtyp, saisonalen Infektionen beim Menschen verursacht; das ist wirklich bemerkenswert ", erklärte er.

Die Arbeit auf der Untersuchung der atomaren Struktur begann mit einer Untersuchung über eine der monoklonale Antikörper gegen das H5N1 HA gebunden. Die Forscher fanden heraus , dass ein Arm des Antikörpers erreicht, in eine genetisch stabile Tasche in den Hals des HA-Proteins und es ist diese , die das Virus verändert Form und der Lage, mit der Membran der Wirtszelle verschmelzen und sich in ihm anhält.

Marasco und Kollegen untersuchten dann bei mehr als 6.000 andere genetische Sequenzen der 16 Gruppe 1 und Gruppe 2 HA -Subtypen und festgestellt, dass in einer Gruppe die Taschen waren ähnlich, aber die Gruppen waren sehr unterschiedlich zueinander.

Sie spekulierten , dass die Taschen sind genetisch stabil , weil sie eine " evolutionären Zwang " , die das Virus zu ermöglichen, mit der Zelle zu fusionieren (wenn es diese Fähigkeit , es wäre sein Hauptlebensvorteilverlieren verloren ) . Dies könnte auch erklären , warum sie keine "Flucht -Mutanten " , das sind Viren, die einen Vorteil zu erlangen und die Flucht der Antikörper durch Mutation in eine Form , dass sie nicht mit einem mehr binden, nicht finden .

Marasco erklärt :

"Eine der bemerkenswertesten Ergebnisse unserer Arbeit ist, dass wir eine hoch konservierte Region in den Hals des Influenza-Hämagglutinin -Protein , dem Menschen selten Antikörper machen identifiziert. "

"Wir glauben, das ist, weil der Kopf des Hämagglutinin-Protein fungiert als Köder durch die ständige Mutation unterzogen und damit das Immunsystem Antikörper gegen sie und nicht gegen die Tasche in den Hals des Proteins zieht . "

Co-Autor Dr. Robert Liddington , Professor und Direktor , Infektiöse und entzündliche Erkrankung Center am Burnham, erklärt :

" Der Kopfbereich des Hämagglutinin ist sehr veränderlich , was zu dem Anstieg der Formen des Virus , das zu umgehen können neutralisierende Antikörper . "

" Allerdings ist die Stamm [ Hals ] Region Hämagglutinin hoch konservierte , weil es eine dramatische Konformationsänderung zum Eintrag von viraler RNA in die Wirtszelle ermöglichen läuft . Es ist sehr schwierig, eine Mutation, die diese Funktion nicht zerstört erhalten , die erklärt, warum wir sind nicht zu sehen Escape-Mutanten und warum diese Antikörper zu neutralisieren , wie eine Vielzahl von Stämmen von Influenza , "fügte er hinzu .

Die Forscher denken, dass diese Erkenntnisse könnten auch Wissenschaftler entwickeln Grippe-Impfstoffe helfen. Aktuelle Grippeimpfstoffe greifen die mutiert Leiter des HA-Proteins . Marasco sagte, wenn der Impfstoff könnte angepasst werden , damit sie griffen die genetisch invariant Hals der HA-Protein dann verleihen könnte eine haltbarere lebenslange Immunität .

Marasco , sagte die monoklonalen Antikörper identifiziert sie sind bereit für " fortgeschrittenen präklinischen Tests " . Er arrangiert , um sie bei Frettchen ( für Grippemittel der Goldstandard für Tierversuche ) zu testen und entwickeln dann ein klinischer Qualität Version von einem von ihnen , um für den menschlichen klinischen Studien , die so bald wie nach 18 Monaten sein könnte vorzubereiten. Wenn die Studie erfolgreich ist und die Antikörper als sicher beim Menschen zu sein , es noch dauern könnte mehrere Jahre, um ein Produkt, das zugelassen ist, zu entwickeln.

" Strukturelle und funktionelle Grundlagen für die Breitspektrum- Neutralisation von Vogelgrippe und menschliche Influenza-A- Viren. "
Jianhua Sui, William C Hwang, Sandra Perez , Ge Wei, Daniel Aird , Li -mei Chen, Eugenio Santelli , Boguslaw Stec , Greg Cadwell , Maryam Ali, Hongquan Wan , Akikazu Murakami, Anuradha Yammanuru , Thomas Han , Nancy J Cox, Laurie Ein Bankston , Ruben O Donis , Robert C Liddington
Nature StructuralOnline veröffentlicht: 22. Februar 2009 .
doi: 10.1038 / nsmb.1566

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Quellen: Zeitschrift abstrakt, NIH / Nationale Institut für Allergie und Infektionskrankheiten, Dana-Farber Cancer Institute.